中醫(yī)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療心力衰竭的思索

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“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”(precision medicine initiative，PMI)，即充分考量病人基因、環(huán)境及生活方式存在的個(gè)體差異以達(dá)成有效的疾病治療和預(yù)防的個(gè)體化醫(yī)療模式[1]。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)本質(zhì)是利用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等技術(shù)或醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，結(jié)合大數(shù)據(jù)計(jì)算工具對大樣本人群與特定疾病類型進(jìn)行生物學(xué)標(biāo)志物的分析、鑒定、驗(yàn)證與應(yīng)用，鑒別未病狀態(tài)，對疾病不同狀態(tài)或過程進(jìn)行動態(tài)的精確描述和分層，最終實(shí)現(xiàn)對疾病靶向精確改善和管理，提高疾病預(yù)防與診治效益[2]。

中醫(yī)學(xué)以整體觀念和辨證論治為指導(dǎo)，堅(jiān)持“同病異治”“異病同治”及個(gè)體化特色治療，與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念不謀而合。中醫(yī)精準(zhǔn)醫(yī)療(Traditional Chinese Precision Medical Treatment，TCPM)是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，結(jié)合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的病證分類和診斷，制定個(gè)性化的健康維護(hù)、疾病預(yù)防、診療和康復(fù)方案，并闡明其療效和安全性機(jī)制的新型中醫(yī)醫(yī)療[3]。本研究旨在介紹中醫(yī)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療心力衰竭的方法和思路。

1 精準(zhǔn)辨證

中醫(yī)學(xué)的特色和優(yōu)勢在于辨證論治，實(shí)質(zhì)是對復(fù)雜疾病的全面把握和對病人的個(gè)體化治療[4]。證候辨識的客觀化、精確化是中醫(yī)藥有效施治的前提。中醫(yī)認(rèn)為，證的形成主要與個(gè)體體質(zhì)差異有關(guān)，隨著病程發(fā)展、病情演變而不斷變化，是疾病的本質(zhì)[5]。中醫(yī)傳統(tǒng)辨證方法具有整體性、時(shí)相性、動態(tài)性、靈活性及個(gè)體化治療的特點(diǎn)，在一定程度上反映疾病本質(zhì)，但以主觀經(jīng)驗(yàn)為主，缺少客觀化、定量化指標(biāo)，從長遠(yuǎn)角度觀察，整體把握疾病缺乏主動性和預(yù)見性[6]。證候生物學(xué)基礎(chǔ)是中醫(yī)藥研究領(lǐng)域的重點(diǎn)，該研究的兩大關(guān)鍵、難點(diǎn)在于說明宏觀的證候表形與微觀的生物學(xué)指標(biāo)之間的復(fù)雜關(guān)系，及缺乏闡釋證候內(nèi)在整體性的具體研究方法[7]。鑒于中醫(yī)證本身的復(fù)雜性、辨證策略的靈活性及辨證過程中機(jī)體內(nèi)部環(huán)境、遺傳、時(shí)空等因素的交互作用等特性，應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)等多學(xué)科知識交叉應(yīng)用，中醫(yī)證候突破單一生物學(xué)指標(biāo)局限性[8-9]。

心力衰竭是危重病癥，應(yīng)堅(jiān)持“宏觀辨證”與“微觀辨證”相結(jié)合[10]，闡明“分子/細(xì)胞/組織/器官-疾病-臨床表征-證候”關(guān)系，建立心力衰竭多參數(shù)、多組分“病證-臨床表征結(jié)合的生物信息網(wǎng)絡(luò)”，全面揭示心力衰竭中醫(yī)證候動態(tài)演變過程中機(jī)體結(jié)構(gòu)、功能、遺傳等方面特異性和相關(guān)性的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)和特異性標(biāo)志物。建立符合心力衰竭中醫(yī)臨床證候特征及演變規(guī)律的證候定量或半定量診斷標(biāo)準(zhǔn)，是準(zhǔn)確辨證的基礎(chǔ)。由醫(yī)生通過“望、聞、問、切”手段，采集病人睡眠情況、飲食情況、二便情況等主觀感知和客觀體征變化等的臨床標(biāo)準(zhǔn)，缺乏有效的量化分級和定性指標(biāo)。已有研究表明，疾病的臨床表征，即癥狀和體征，與分子水平組件(如基因和蛋白交互作用等)之間存在聯(lián)系[11]。Li等[12]通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)建立寒熱證的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)。Zhou等[13]通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)提取證-疾病關(guān)系和疾病-基因關(guān)系，建立中醫(yī)證和基因相關(guān)網(wǎng)絡(luò)。證候基因組學(xué)深刻揭示證候形成的基因基礎(chǔ)，從生命活動遺傳信息變化水平揭示證候的生物學(xué)本質(zhì)[14]。代謝組學(xué)定量檢測并分析生物體受疾病誘導(dǎo)產(chǎn)生病理生理刺激和遺傳修飾后的生物基質(zhì)中代謝組(即小分子代謝物群)的變化，尋找與證型相關(guān)的共性特征標(biāo)志物(群)及相應(yīng)代謝網(wǎng)絡(luò)，解釋“證”的生物學(xué)本質(zhì)[15-16]。蛋白質(zhì)組學(xué)從機(jī)體、組織或細(xì)胞等不同層次的蛋白質(zhì)活動角度，探討同病異證或異病同證的蛋白質(zhì)差異表達(dá)及翻譯后的修飾情況，從整體蛋白質(zhì)表達(dá)水平闡明證候形成與發(fā)展的基本規(guī)律。亦有學(xué)者將血液B型鈉尿肽、超敏C反應(yīng)蛋白、高半胱氨酸、尿微量白蛋白引入冠心病慢性心力衰竭的中醫(yī)辨證分型[17-18]。因此，依據(jù)心力衰竭證候發(fā)生和多因素致病的關(guān)聯(lián)特性，從基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組等多參數(shù)的表達(dá)水平或表達(dá)產(chǎn)物的差異性，深入比較分析參與心室重構(gòu)、心力衰竭發(fā)生發(fā)展中細(xì)胞、神經(jīng)遞質(zhì)、基因、蛋白調(diào)節(jié)等層面的標(biāo)志物與疾病亞型和級別特異性、臨床表型特異性、中醫(yī)心力衰竭各證型的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)心力衰竭不同證型群體共性和個(gè)體特征性，尋找特異性和敏感性指標(biāo)，確立相應(yīng)的中醫(yī)證候診斷依據(jù)，這不僅全面、準(zhǔn)確地闡明“證”的生物學(xué)基礎(chǔ)、病證傳變規(guī)律及演化機(jī)制，更能實(shí)現(xiàn)對心力衰竭的客觀化、微觀化、精準(zhǔn)化分層辨證。

2 精準(zhǔn)治療

心力衰竭具有遷延難愈、證候復(fù)雜多變特點(diǎn)，決定其分階段、分層次、多途徑、多靶點(diǎn)的綜合治療模式。中醫(yī)藥精準(zhǔn)治療心力衰竭突出其“因人制宜”基礎(chǔ)上的“不治已病治未病”，體現(xiàn)精準(zhǔn)治療的“個(gè)體化”預(yù)防理念，符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對慢性心力衰竭重視未病先防和長期治療的原則?；蚨鄳B(tài)性是個(gè)體化的分子學(xué)基礎(chǔ)，即個(gè)體的陰陽、氣血盛衰狀態(tài)和傾向不同，對致病因素的反應(yīng)及發(fā)病的閾值各不相同。如痰濕質(zhì)病人由于微循環(huán)障礙及血脂、血糖、脂聯(lián)素等代謝方面的異常，較非痰濕質(zhì)病人更具有心腦血管高危風(fēng)險(xiǎn)傾向[19-21]。

中醫(yī)精準(zhǔn)治療心力衰竭應(yīng)從以下幾點(diǎn)體現(xiàn)，首先，注重個(gè)體的復(fù)雜性，結(jié)合個(gè)體遺傳特征對個(gè)體或群體的健康狀況進(jìn)行全面監(jiān)測和個(gè)體分析、評估，建立基于中醫(yī)證候、個(gè)體差異、臨床數(shù)據(jù)和生物學(xué)標(biāo)志物的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，了解不同證候人群心力衰竭患病傾向及異同規(guī)律，明確個(gè)體疾病易感基因，特別與心力衰竭證候相關(guān)的基因突變、代謝酶多態(tài)性、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的多態(tài)性等，提供個(gè)體化精準(zhǔn)防治。如冠心病、高血壓是心力衰竭兩大基礎(chǔ)病因，對冠心病、高血壓病人積極干預(yù)并對無癥狀的病人或無明顯“充血性”癥狀的病人進(jìn)行提前治療、預(yù)防。其次，臨床實(shí)施過程中，考慮個(gè)體體質(zhì)差異、疾病不同階段的病機(jī)、病證特點(diǎn)，不間斷靶向目標(biāo)治療同時(shí)，針對特異性、關(guān)鍵性、敏感性調(diào)控靶點(diǎn)多途徑、多靶點(diǎn)(如心肌重塑、抗氧化應(yīng)激、抑制心肌細(xì)胞凋亡、改善血流動力學(xué)、調(diào)節(jié)免疫功能等)的整體靈活組方用藥，從而實(shí)現(xiàn)中藥科學(xué)、合理、精準(zhǔn)、安全的全程干預(yù)目標(biāo)。最后，利用基因譜、蛋白質(zhì)譜等技術(shù)，以病證生物分子網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)為靶標(biāo)，多參數(shù)分析衡量方藥成分的靶標(biāo)譜與病證生物分子網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的關(guān)系，明確“中藥(復(fù)方)-靶標(biāo)/非靶標(biāo)-疾病-證候”之間的相互關(guān)系及中藥干預(yù)的靶點(diǎn)和作用，實(shí)現(xiàn)基于證據(jù)的中藥(復(fù)方)和靶目標(biāo)治療個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)緊密相連。

3 精準(zhǔn)評價(jià)

在心血管疾病研究領(lǐng)域，以心血管事件為終點(diǎn)指標(biāo)的大型臨床試驗(yàn)為臨床指南的建立提供了可信證據(jù)[22]。終點(diǎn)指標(biāo)的臨床評價(jià)常建立在大量病例數(shù)的隨機(jī)對照試驗(yàn)基礎(chǔ)上，需要較長的研究周期和巨額資金投入。以西醫(yī)心血管的療效評價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)評估中醫(yī)臨床療效，忽視中醫(yī)的自身特色與優(yōu)勢，難以切實(shí)反映中醫(yī)療效。開發(fā)分子遺傳學(xué)數(shù)據(jù)常見和(或)少見變異與臨床數(shù)據(jù)結(jié)合的工具，實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥治療心力衰竭的精準(zhǔn)評價(jià)，評估指標(biāo)從單純癥狀、體征表現(xiàn)、心臟解剖結(jié)構(gòu)的變化評價(jià)心功能等指標(biāo)，發(fā)展到生物學(xué)信息(蛋白、基因、代謝等)，協(xié)助臨床決策和療效評價(jià)，是凸顯個(gè)體化中醫(yī)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步。在多組分、多系統(tǒng)的“病證-臨床表征結(jié)合的生物信息網(wǎng)絡(luò)”和“病證-方藥結(jié)合的分子生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)”基礎(chǔ)上，全面評估中醫(yī)臨床表征、疾病分子生物學(xué)標(biāo)志物、病人生存質(zhì)量評價(jià)報(bào)告、生存年限、心血管事件等權(quán)重，建立反映中醫(yī)藥治療心力衰竭優(yōu)勢的整體調(diào)節(jié)、高階、多維、動態(tài)的“整體調(diào)節(jié)”精準(zhǔn)評價(jià)方法。

4 小 結(jié)

隨著高通量組學(xué)技術(shù)、生物信息學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)等學(xué)科開創(chuàng)性發(fā)展，實(shí)現(xiàn)對疾病完全不同的大數(shù)據(jù)收集和分析，允許重新審視疾病病因，細(xì)化、分層或重新分類疾病，并確定新的疾病機(jī)制和治療方式。建立心力衰竭多組分、多系統(tǒng)的“病證-臨床表征/方藥結(jié)合的生物信息網(wǎng)絡(luò)”，發(fā)展中醫(yī)藥正確的診斷、正確的時(shí)間、正確的藥物、正確劑量(right diagnosis，right time，right drugs，right dose，4R)的精準(zhǔn)治療，以最大限度地提高治療的有效性、敏感性、安全性、優(yōu)化性及標(biāo)準(zhǔn)化、現(xiàn)代化。