中醫(yī)藥防治急性心肌梗死再灌注后無復(fù)流的研究進(jìn)展

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無復(fù)流(NR)是指急性心肌梗死(AMI)病人在梗死相關(guān)動(dòng)脈開通后，相關(guān)動(dòng)脈前向血流仍持續(xù)降低或梗阻，表現(xiàn)為造影劑排空延遲并伴有心肌組織無灌注或灌注不足現(xiàn)象[1]。NR的發(fā)生與不良預(yù)后密切相關(guān)，可導(dǎo)致惡性心律失常、心源性休克，增加住院死亡率和再發(fā)心肌梗死，從而削弱經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)所帶來的獲益[2-3]。急性ST段抬高型心肌梗死直接PCI術(shù)后發(fā)生NR是術(shù)后5年死亡的最強(qiáng)預(yù)測因素[4]。因此，如何改善AMI直接PCI術(shù)后的心肌血流灌注是目前AMI治療領(lǐng)域的焦點(diǎn)問題。

NR的發(fā)生機(jī)制較復(fù)雜，主要涉及微循環(huán)栓塞、微循環(huán)內(nèi)皮損傷、炎癥-血小板機(jī)制、氧自由基的釋放和影響NR發(fā)生的臨床因素等[1-2]。對(duì)于NR的防治，近年來進(jìn)行藥物干預(yù)、器械治療等多種嘗試，但由于作用環(huán)節(jié)單一、操作復(fù)雜或費(fèi)用昂貴等不足，均未能獲得理想效果[2]。NR的發(fā)生與多種因素相關(guān)，這為中醫(yī)藥從多途徑、多靶點(diǎn)干預(yù)NR提供切入點(diǎn)，體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)整體調(diào)節(jié)的特點(diǎn)。本文將綜合中醫(yī)藥防治NR的相關(guān)研究進(jìn)行分析，探討中醫(yī)藥防治NR的優(yōu)勢(shì)。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)無復(fù)流現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)

NR屬于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療AMI的并發(fā)癥，中醫(yī)學(xué)對(duì)此無相關(guān)論述。AMI屬于中醫(yī)“真心痛、胸痹”范疇，NR是PCI術(shù)后的一種病理狀態(tài)，與AMI屬于同一范疇[5]。張仲景認(rèn)為AMI的主要病機(jī)是“陽微陰弦”，胸陽不振和氣血痹阻是發(fā)病的先決條件。劉寨華等[6]基于該理論，并結(jié)合氧自由基損傷、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡等微觀表征，提出從“陽虛痰瘀”論治PCI術(shù)后NR。

隨著對(duì)NR認(rèn)識(shí)的深入，認(rèn)為心肌組織微循環(huán)灌注障礙是其發(fā)生的重要機(jī)制之一，NR應(yīng)屬于中醫(yī)“絡(luò)脈病”范疇?！敖?jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)”，絡(luò)脈是廣泛分布于臟腑組織之間的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，既是氣血輸布的通路，亦是邪氣入侵的重要途徑。胸陽不振，痰濁內(nèi)生，痰濁之邪行于脈中，附于脈壁，影響氣血正常運(yùn)行，日久血滯為瘀，痰瘀互結(jié)，心脈痹阻，發(fā)為胸痹或真心痛。張山雷云：“痰涎積于經(jīng)隧則絡(luò)中之血必滯”。痰濁作為一種致病因素和病理產(chǎn)物，在一定條件下可長期潛伏于機(jī)體，待時(shí)而發(fā)，待機(jī)而作，稱之為伏痰。閉塞心脈在外來因素作用下再通，可引發(fā)伏痰損傷心絡(luò)，阻礙心絡(luò)氣血運(yùn)行，從而形成再灌注后NR現(xiàn)象?；诖耍讜跃萚5]認(rèn)為“伏痰阻絡(luò)”是再灌注后NR的主要病機(jī)。有學(xué)者認(rèn)為，雖然PCI術(shù)利用物理手段解決了閉塞病變，但未從根本上改變病人的體質(zhì)及病理狀態(tài)[7]。PCI術(shù)可導(dǎo)致斑塊碎片脫落和微血管痙攣，增大微血管灌注阻力，引起相應(yīng)心肌血氧供需失衡。灌注通路的閉塞亦如阻斷“大氣”環(huán)流不息的通道，大氣囿于其中，不但失去行血利脈之功，還因滯化火成毒，堵塞氣機(jī)。因此，“大氣怫郁”是再灌注后NR的主要病理機(jī)制，而“大氣一轉(zhuǎn)，其氣乃散”是治療NR的重要原則。

痰、瘀貫穿于冠心病病機(jī)變化的始終。痰瘀之邪長期滯留心絡(luò)，阻礙心絡(luò)氣血之運(yùn)行，并損傷其結(jié)構(gòu)和功能，在一定條件下，引起心肌微循環(huán)灌注障礙，是導(dǎo)致再灌注后NR的主要病理因素。

2 中藥防治無復(fù)流的作用機(jī)制

2.1 抑制炎癥反應(yīng) 缺血再灌注后細(xì)胞黏附和炎癥因子的水平變化是NR發(fā)生的重要機(jī)制之一[1]。在豬AMI缺血再灌注模型中，提前2 h給予大劑量通心絡(luò)膠囊預(yù)處理，與對(duì)照組比較，發(fā)現(xiàn)再灌注3 h后P選擇素、細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1、白細(xì)胞介素(IL)-6水平顯著降低，IL-10水平顯著升高，NR面積縮小[8]。由此可知，在豬AMI缺血再灌注前2 h給予大劑量通心絡(luò)膠囊可顯著降低再灌注后細(xì)胞黏附和促炎癥因子水平，調(diào)高抗炎癥因子水平，并縮小心肌無再流面積，該研究為臨床應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。王琳莉等[9]發(fā)現(xiàn)，在兔AMI再灌注模型中，丹參酮ⅡA磺酸鈉能減輕心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷，縮小梗死面積，減輕NR的發(fā)生，該保護(hù)作用可能與其降低腫瘤壞死因子-α水平而減輕心肌炎癥反應(yīng)有關(guān)。

2.2 清除氧自由基 超氧化物歧化酶(SOD)是一種重要的抗氧化劑，缺血再灌注可減少SOD和過氧化氫酶(CAT)含量，PCI術(shù)后早期應(yīng)用SOD和CAT可改善局部心肌血流，保護(hù)微血管結(jié)構(gòu)，減輕NR，提示氧自由基釋放與NR相關(guān)[10]。何傳飛等[11]發(fā)現(xiàn)，在大鼠AMI再灌注模型中，姜黃素能顯著降低髓過氧化物酶(MPO)的含量，升高SOD和CAT的含量，縮小心肌梗死面積，減輕NR發(fā)生，其主要機(jī)制可能是提高內(nèi)源性抗氧化劑含量，減輕氧化損傷，抑制白細(xì)胞、血小板活化，從而改善微循環(huán)。丹參酮ⅡA磺酸鈉預(yù)處理可顯著升高兔AMI再灌注后SOD水平，縮小NR范圍，表明丹參酮ⅡA磺酸鈉通過提高機(jī)體抗氧化能力，抑制氧化應(yīng)激，進(jìn)而有效保護(hù)缺血心肌[12]。

2.3 改善內(nèi)皮功能 內(nèi)皮功能受損導(dǎo)致的一氧化氮(NO)釋放減少和內(nèi)皮素-1(ET-1)釋放增多均是產(chǎn)生心肌再灌注損傷的重要因素[1-2]。楊靖等[13]發(fā)現(xiàn)丹紅注射液能改善ST段抬高型心肌梗死病人直接PCI術(shù)后NR/慢血流的血流速度，縮小梗死面積，促進(jìn)左室功能的恢復(fù)，推測該療效與其降低ET-1有關(guān)。阿魏酸鈉是從中藥中提取的一種非肽類ET受體拮抗劑。在兔心肌梗死再灌注NR模型中，與對(duì)照組相比，阿魏酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀干預(yù)能降低ET-1水平，升高NO水平，減少NR范圍和梗死范圍[14]。該研究提示聯(lián)合干預(yù)減少NR的作用可能與其保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞及保障微循環(huán)完整性有關(guān)。

2.4 抗血小板聚集 血小板激活和聚集是血栓形成的重要因素，抗血小板聚集是預(yù)防和治療NR的策略之一。疏血通注射液由水蛭、地龍組成，含有水蛭素、地龍素和纖溶酶，具有抗血小板聚集作用。有研究表明，疏血通注射液可改善AMI直接PCI術(shù)后NR病人心功能，這可能與其抗血小板聚集作用有關(guān)[15]。銀杏達(dá)莫注射液可降低AMI溶栓后2 h的血小板聚集率[16]，在兔AMI再灌注模型中，銀杏達(dá)莫注射液可改善血小板參數(shù)，減輕心電圖ST段抬高指數(shù)，降低心肌缺血面積和NR程度[17]。提示銀杏達(dá)莫注射液可能通過抑制血小板聚集而發(fā)揮改善微循環(huán)和保護(hù)心肌的作用[16-17]。

3 小 結(jié)

NR是PCI術(shù)后的重要并發(fā)癥，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對(duì)NR尚缺乏理想的防治方法。中醫(yī)學(xué)具有整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)，這為中醫(yī)藥防治NR提供切入點(diǎn)。痰和瘀被認(rèn)為是NR的兩大主要病因，基于該理論的基礎(chǔ)和臨床研究亦得出積極的結(jié)果。中藥化學(xué)成分復(fù)雜，中藥復(fù)方包含的化學(xué)成分更多，這是其有效治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)。單味中藥或單味中藥的某個(gè)成分可表現(xiàn)出多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的復(fù)雜藥理作用。目前中醫(yī)藥防治NR的相關(guān)研究較少有對(duì)藥物的給藥時(shí)機(jī)、有效成分、作用環(huán)節(jié)、聯(lián)合藥物方案及對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，在一定程度上限制中醫(yī)藥在防治NR中的應(yīng)用。因此，如何科學(xué)驗(yàn)證中醫(yī)藥防治NR的療效，充分發(fā)揮中醫(yī)藥防治NR的優(yōu)勢(shì)，以提高NR病人的近期、遠(yuǎn)期預(yù)后，尚有待于進(jìn)一步研究和探討。