NGAL及NGALR在腎臟纖維化進(jìn)程中的作用

王瑞芳,尹 敏,范 卉,李倩玉,劉 鋒

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 腎內(nèi)科,吉林 長春130033)

中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)是Kjeldsen等[1]1993年研究人類中性粒細(xì)胞時(shí)首先發(fā)現(xiàn),它與92 kD的明膠酶-B即基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)密切相關(guān),是一個(gè)分子量只有25 kD的分泌型糖蛋白。大量研究發(fā)現(xiàn),急性腎損傷(AKI)早期NGAL水平即迅速升高,與腎臟損傷分子(KIM-1)、血肌酐(Scr)、尿N-乙酰葡萄糖苷酶(NAG)等AKI標(biāo)志物相比優(yōu)勢(shì)明顯,具有快速、靈敏、特異等生物學(xué)特點(diǎn),可作為早期檢測(cè)AKI的生物學(xué)標(biāo)志物,并對(duì)腎臟有保護(hù)作用。但NGAL是否在慢性腎臟病(CKD)進(jìn)程中也發(fā)揮一些作用目前還無明確系統(tǒng)闡述。目前研究發(fā)現(xiàn)了NGAL在糖尿病腎病[2]、腎病綜合征[3]、狼瘡性腎炎[4]、IgA腎病[5]、多囊腎[6]等多種CKD疾病進(jìn)展中表達(dá)。近年來有實(shí)驗(yàn)研究NGAL及NGALR在腎臟纖維化進(jìn)程中所發(fā)揮的作用,本文就此相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 NGAL及其受體NGALR

NGAL：NGAL也被稱作24p3、Lipocalin2(Lcn2)、Siderocalin、NRL或SIP24等,屬于Lipocalin家族,可能與炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡、腫瘤發(fā)生發(fā)展等有密切關(guān)系。生理?xiàng)l件下NGAL少量表達(dá)于骨髓中性粒細(xì)胞,且只在中幼粒及晚幼粒細(xì)胞階段合成。NGAL也表達(dá)于人體很多組織中,在前列腺、肝臟、胃、結(jié)腸、乳腺等以低水平表達(dá),而在腦和周圍神經(jīng)等組織細(xì)胞中表達(dá)呈陰性[7]。缺血、腎損傷、炎癥、感染等因素能上調(diào)NGAL的表達(dá)[7],NGAL可在其他組織中大量生成。正常情況下NGAL在腎組織呈低表達(dá)狀態(tài),大量研究證實(shí)主要在近端小管表達(dá),同時(shí)也存在于遠(yuǎn)端腎單位。有研究[8]發(fā)現(xiàn)了24p3樣大鼠同源物α2μGRP于大鼠腎小球系膜細(xì)胞(MC)表達(dá)。Lee等[9]研究證明了小鼠足細(xì)胞表達(dá)Lcn2/NGAL,IL-6能激活足細(xì)胞Lcn2/NGAL的表達(dá)。而受缺血性損傷的小鼠腎臟中NGAL還可典型地表達(dá)于致密斑[10]。NGAL調(diào)控腎小管上皮細(xì)胞的凋亡,當(dāng)上皮細(xì)胞受到刺激時(shí),受損的遠(yuǎn)端腎小管、集合管分泌NGAL增強(qiáng),且表達(dá)量與腎小管的損傷程度密切相關(guān)[10],誘導(dǎo)增殖浸潤的中性粒細(xì)胞發(fā)生凋亡,以免腎組織受到炎細(xì)胞侵害。NGAL能夠結(jié)合一些配體,其中最重要的是鐵載體,其它還包括MMP-9、肝細(xì)胞生長因子(HGF)及蛋白激酶等。

NGALR：Devireddy等[11]在鼠淋巴細(xì)胞系來源的FL5.12細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)24p3的特異性細(xì)胞表面受體24p3R,并找到相對(duì)應(yīng)的人類同源物NGAL受體,NGALR。目前已經(jīng)明確的NGAL受體,一種是NGALR選擇性剪接變異體NGALR1,即megalin受體(NM_020372),低分子密度脂蛋白受體家族的一員,為NGAL非特異性蛋白結(jié)合體[12],是介導(dǎo)多配體內(nèi)吞的單跨膜受體。另一種是NGALR2,它是高度保守的24p3R人同源物(NM_016609),腦型有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的一員,與NGAL特異結(jié)合[11]。2007年Fang等[13]在分析食管癌細(xì)胞系中NGAL受體的表達(dá)時(shí),確定了一種新的1438bp較短的cDNA片段,NGALR3(DQ_658848)。有研究發(fā)現(xiàn)[14]NGALR在人腎臟的近曲小管上皮強(qiáng)陽性表達(dá),腎單位的其它部分與腎小球?yàn)橹械汝栃员磉_(dá)。之后有學(xué)者[15]證實(shí)了NGALR在人腎小球的表達(dá)區(qū)域主要分布在系膜細(xì)胞上,NGAL可通過與NGALR結(jié)合進(jìn)入系膜細(xì)胞。NGALR陽性表達(dá)于細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)。24p3-24p3R介導(dǎo)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)途徑,結(jié)合了鐵的24p3通過24p3R的胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞,調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鐵水平變化,起到保護(hù)腎臟、調(diào)控細(xì)胞凋亡的作用。24p3R還介導(dǎo)遠(yuǎn)端腎單位上皮細(xì)胞鐵螯合,發(fā)揮抑菌作用。

2 NGAL及NGALR和腎臟纖維化

腎臟纖維化是各種CKD進(jìn)展到終末期腎病的共同通路,包括腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化(RIF)。其主要病理改變表現(xiàn)為腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)在腎間質(zhì)中過度積聚。腎小管上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化(EMT)是導(dǎo)致RIF發(fā)生的核心病理過程。腎小管上皮細(xì)胞可通過EMT轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞,進(jìn)入間質(zhì),合成ECM,而阻斷EMT可以抑制RIF進(jìn)程。受損傷腎臟主要的促纖維化細(xì)胞為腎小球MC、間質(zhì)成纖維細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞[16]。損傷刺激引起腎臟固有細(xì)胞活化,釋放大量趨化因子,如單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1)、調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞分泌因子(RANTE)等,吸引循環(huán)中炎性細(xì)胞浸潤到損傷部位,產(chǎn)生有害分子,上述物質(zhì)又刺激促纖維化細(xì)胞表型的活化或轉(zhuǎn)變,從而產(chǎn)生大量的ECM。NGAL可通過與NGALR結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞而發(fā)揮生物學(xué)作用,NGAL的功能受到NGALR表達(dá)抑制的直接影響,因此NGALR的表達(dá)對(duì)研究NGAL在慢性腎臟疾病中的生物學(xué)意義也是非常重要的。近年來研究表明,NGAL及NGALR可通過不同的信號(hào)通路或途徑調(diào)節(jié)纖維化相關(guān)因子的表達(dá)水平,從而參與腎小球硬化和RIF。NGAL及NGALR可能通過以下的幾個(gè)方面參與腎臟纖維化的發(fā)病過程。

2.1 NGAL和MMP-9

基質(zhì)金屬蛋白酶家族(MMPs)能夠降解ECM和腎小球基底膜(GBM),組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)能夠與特異MMPs家族成員結(jié)合形成MMPs-TIMP復(fù)合體抑制其活性,從而控制ECM的降解、組織重塑等。NGAL是在研究MMP-9時(shí)被發(fā)現(xiàn)的,它是活化的中性粒細(xì)胞中釋放的多功能蛋白,通過二硫鍵與MMP-9結(jié)合形成復(fù)合物,以此調(diào)節(jié)MMP-9的活性,并保護(hù)MMP-9不被降解。有研究顯示[17],在單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)大鼠腎臟NGAL表達(dá)陽性程度與腎小管間質(zhì)損傷指數(shù)及MMP-9始終呈顯著正相關(guān),提示NGAL可能與MMP-9在UUO大鼠腎臟中作用相似。MMP-9在腎小球高度表達(dá),主要降解IV型膠原(Col)和明膠。MMP-9可使ColIV釋放可溶性羥脯氨酸,降解完整的GBM,MMP-9活性水平直接影響ColIV的表達(dá)和局部沉積,調(diào)節(jié)腎臟纖維化的過程。TIMP-1為MMP-9的特異抑制劑,MMP-9/TIMP-1是參與ECM降解的重要酶系,而NGAL同MMP-9和TIMP-1形成三元復(fù)合物,某種程度上來說,NGAL可抵消復(fù)合物中TIMP-1對(duì)MMP-9的活性抑制作用,從而抑制腎臟纖維化。

2.2 NGAL及NGALR和NF-κB

核因子κB(NF-κB)可以調(diào)控多種炎性因子和趨化因子的表達(dá),參與成纖維細(xì)胞的增殖分化、ECM交聯(lián)及細(xì)胞凋亡等過程。IκB為NF-κB的抑制蛋白,而IκBζ是非典型的IκB蛋白的其中一種。序列分析發(fā)現(xiàn),在NGAL基因5'側(cè)翼轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有典型的轉(zhuǎn)錄激活因子NF-κB的結(jié)合元件。Iannetti等[18]研究發(fā)現(xiàn),在衍生自人未分化甲狀腺癌細(xì)胞(FRO細(xì)胞)中,IκBζ和NF-κB的p50及p52亞基一起結(jié)合于NGAL的啟動(dòng)子,激活NGAL,NF-κB通過誘導(dǎo)因子IκBζ調(diào)控NGAL的表達(dá)。在人結(jié)直腸癌細(xì)胞系中研究發(fā)現(xiàn)[19],Lcn2高表達(dá)與NF-κB的表達(dá)呈負(fù)相關(guān),Lcn2可抑制NF-κB向核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。Lcn2作用于NF-κB/snail信號(hào)通路的上游,可通過減弱NF-κB的啟動(dòng)子活性而顯著抑制NF-κB/snail信號(hào)通路誘導(dǎo)的EMT。在腎臟中,NF-κB通路激活后可通過誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)直接參與EMT、RIF,由此推測(cè)NGAL在腎臟中可能也是腎小管EMT重要的負(fù)調(diào)控因子。還有研究發(fā)現(xiàn)[20],高糖可激活大鼠腎小球MC中Toll樣受體-4(TLR4)/NF-κB p65通路,上調(diào)NGAL mRNA及蛋白表達(dá),同時(shí)伴有炎癥因子[MCP-1、趨化因子配體5(CXCL5)]及纖維化因子[纖連蛋白(FN)、結(jié)締組織生長因子(CTGF)]表達(dá)水平升高,參與腎臟炎癥反應(yīng)及纖維化改變。Langelueddecke等[21]研究證明,24p3R可以介導(dǎo)蛋白質(zhì)內(nèi)吞,特別是白蛋白。發(fā)生蛋白尿時(shí),異常增多的血漿蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合NGALR,NGALR介導(dǎo)蛋白細(xì)胞內(nèi)吞,遠(yuǎn)端腎單位接觸高濃度白蛋白,隨后激活NF-κB通路,誘導(dǎo)TNF-α(腫瘤壞死因子-α)、IκBα和RANTES表達(dá)水平增加,參與進(jìn)一步相關(guān)反應(yīng)[22]。

2.3 NGAL及NGALR和TGF-β1

轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)能引起腎小管EMT,是致腎臟纖維化的重要生長因子,過度表達(dá)可使腎組織ECM過度積聚。TGF-β1對(duì)ECM的影響機(jī)制主要有：①通過TGF-β1/Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路,增加MC增殖和ECM分泌,這在腎臟纖維化中起核心作用。②抑制MMPs活性,減少ECM的降解。有研究顯示[18],在UUO大鼠腎臟NGAL水平與腎小管間質(zhì)損傷程度及TGF-β1表達(dá)程度在RIF過程早期階段(術(shù)后3-7 d)呈明顯正相關(guān),在晚期階段 (術(shù)后14-28 d)呈顯著負(fù)相關(guān),提示NGAL與TGF-β1致纖維化的作用關(guān)系密切。有體外研究[23]發(fā)現(xiàn),在分別用0,1,5,10和20 ng/ml的TGF-β1處理正常大鼠近端腎小管上皮細(xì)胞系(NRK-52E),NGAL mRNA的表達(dá)水平隨TGF-β1的濃度上升而下降,且在5和10 ng/ml時(shí)變化最顯著,而用抗TGF-β1抗體中和后,NGAL mRNA的表達(dá)恢復(fù)到控制水平(0 ng/ml)。由此可推測(cè),TGF-β1可以抑制NGAL的表達(dá),從而參與腎臟纖維化,相反NGAL具有一定的抑制腎臟纖維化的作用。TGF-β1還參與下調(diào)24p3R表達(dá),減少腎小管的蛋白負(fù)荷,當(dāng)24p3R表達(dá)受抑制后,TGF-β1、鋅指轉(zhuǎn)錄因子(Snail)和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SAM )mRNA的表達(dá)在24p3R缺失細(xì)胞中明顯減少[22]。

2.4 NGAL及NGALR和Ras-MAPK、MAPK/ERK

鈣依賴性跨膜糖蛋白( E-cad)廣泛存在于機(jī)體上皮組織,介導(dǎo)同種細(xì)胞間相互黏附,有助于維持正常上皮細(xì)胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)完整性。Yang[24]等通過小鼠實(shí)驗(yàn),將表達(dá)24p3的輸尿管芽細(xì)胞處理分離,推斷NGAL通過增強(qiáng)E-cad表達(dá),阻止RIF。Ras誘導(dǎo)多個(gè)下游效應(yīng),它可激活絲/蘇氨酸蛋白激酶(Raf),繼而激活絲裂原細(xì)胞外激酶(MEK),導(dǎo)致絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的磷酸化,同時(shí)Ras還可介導(dǎo)其他信號(hào)傳導(dǎo)通路。Jun-ichi Hanai等[25]研究發(fā)現(xiàn),在同基因型自發(fā)遷移乳腺癌模型細(xì)胞(4T1細(xì)胞)中,使用純化的NGAL作用于R細(xì)胞(4T1-Ras細(xì)胞),Ras誘導(dǎo)的Raf、MEK和胞外信號(hào)調(diào)控激酶(ERK)1/2磷酸化消失了,但Ras總的表達(dá)水平不變,同時(shí)還發(fā)現(xiàn)NGAL作用于MEK的上游區(qū),說明NGAL可以調(diào)節(jié)Ras-MAPK途徑,且作用位點(diǎn)在Ras和Raf之間。此外,NGAL干預(yù)Ras-MAPK之外的信號(hào)通路不足以抑制Ras誘導(dǎo)的EMT,進(jìn)一步證明NGAL可以通過Ras-MAPK信號(hào)通路抑制Ras誘導(dǎo)的EMT。研究還發(fā)現(xiàn),Ras-MEK是EMT必不可少的,MEK活化是EMT的關(guān)鍵,它促進(jìn)E-cad磷酸化和降解,MEK抑制劑和NGAL可以抑制Ras誘導(dǎo)的EMT,明顯減少E-cad磷酸化,同時(shí)提高E-cad蛋白的表達(dá)水平。而在這過程中,NGAL既不影響E-cad mRNA的水平,也不增強(qiáng)E-cad啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性,表明這一過程是通過轉(zhuǎn)錄后效應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。Mao等[16]體外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果證明,IL-1β通過激活MAPK/ERK通路上調(diào)人系膜細(xì)胞(HMC)的NGALR表達(dá),且這種升高可以被ERK的活性抑制劑所抑制。同時(shí)在HMC中能檢測(cè)到NGAL mRNA的表達(dá),但無蛋白翻譯,并且IL-1β能誘導(dǎo)NGAL mRNA表達(dá)增加。但加入外源性NGAL后,則能在HMC中檢測(cè)到NGAL蛋白的表達(dá)。NGAL通過NGALR被攝入MC內(nèi),誘導(dǎo)HMC上調(diào)FN、ColIV和CTGF的表達(dá)水平,參與腎臟纖維化。

2.5 NGAL和HGF

在腎臟中,HGF由腎小球MC、內(nèi)皮細(xì)胞及間質(zhì)成纖維細(xì)胞等間質(zhì)來源的細(xì)胞生成。HGF主要通過抑制TGF-β1的產(chǎn)生或阻斷TGF-β1/Smad通路負(fù)性調(diào)控EMT,是一種重要的抗纖維化因子。有研究[26]發(fā)現(xiàn),在小鼠腎臟內(nèi)髓集合管-3細(xì)胞(mIMCD-3細(xì)胞),HGF可以刺激上皮細(xì)胞表達(dá)NGAL增加。而分泌的NGAL可以直接與HGF結(jié)合,降低HGF與其受體c-Met結(jié)合的能力,減少下游信號(hào)活化,顯著抑制HGF刺激腎小管上皮細(xì)胞過度遷移和分化的能力。還有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[27],采用UUO致RIF的大鼠模型,腎臟損傷后HGF和NGAL都于早期表達(dá)升高,RIF形成后兩者表達(dá)下降,NGAL與HGF的水平呈正相關(guān)。而促肝細(xì)胞生長素(pHGF)能使腎組織中HGF的表達(dá)增加,維持E-cad的表達(dá),并促進(jìn)NGAL的表達(dá),減輕UUO大鼠RIF的程度。二者在腎臟損傷修復(fù)過程中協(xié)同抑制RIF。

NGAL主要在近端腎小管表達(dá),也有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了NGAL的同源物表達(dá)于系膜細(xì)胞、足細(xì)胞、致密斑,NGALR在腎小球的表達(dá)區(qū)域主要分布在MC上,NGAL可與NGALR結(jié)合進(jìn)入MC而發(fā)揮生物學(xué)作用。在腎臟纖維化進(jìn)程中,NGAL可以抑制促纖維化因子的表達(dá),提高抗纖維化蛋白的活性,從而一定程度上抑制腎臟纖維化,起到對(duì)腎臟的保護(hù)作用。從NGAL著手,或許有益于研制促進(jìn)NGAL活性或表達(dá)的藥物,從而延緩腎臟纖維化的進(jìn)展,達(dá)到治療慢性腎臟病的目的。但腎臟纖維化過程涉及到很多細(xì)胞、ECM、細(xì)胞因子等的參與,各種因素相互作用及調(diào)控,還需要進(jìn)一步研究。

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