慢性活動(dòng)性EB病毒感染的研究進(jìn)展

田樹鳳　申昆玲　鄧?yán)^巋

518038 深圳市兒童醫(yī)院感染科(田樹鳳、鄧?yán)^巋)；100045 北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院呼吸科 國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(申昆玲)

EB病毒(Epstein-Barr Virus，EBV)是因Epstein和Barr兩位科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)存在于Burkitt非洲兒童淋巴瘤細(xì)胞中而命名。在成人中感染率超過90%，大部分小年齡兒童原發(fā)EBV感染是隱匿而又缺乏典型癥狀并可持續(xù)終身的，部分原發(fā)感染可導(dǎo)致兒童及青少年IM，是一種良性自限性疾病，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咽峽炎和頸淋巴結(jié)腫大，可合并肝脾腫大，外周血異型淋巴細(xì)胞增高。CAEBV起初定義為慢性或復(fù)發(fā)性IM，目前被定義為病程大于3個(gè)月的EBV感染相關(guān)疾病，是EBV感染T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞所致的一種淋巴組織增值性疾病，在亞洲人群中常見。本文通過綜述CAEBV的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、診斷及治療進(jìn)展，以提高對該病的認(rèn)識。

1　CAEBV的概念及流行病學(xué)

原發(fā)性EBV感染后病毒進(jìn)入潛伏感染狀態(tài)，機(jī)體保持健康或亞臨床狀態(tài)。在少數(shù)無明顯免疫缺陷的個(gè)體，EBV感染的T細(xì)胞、NK細(xì)胞或B細(xì)胞克隆性增生伴EBV持續(xù)感染[1-3]。

反復(fù)出現(xiàn)的類似IM的表現(xiàn)為CAEBV的主要臨床特點(diǎn)：發(fā)熱、淋巴組織疾病、肝脾腫大、肝功能損害、外周血EBV載量異常升高。其他臨床表現(xiàn)包括血小板減少癥、貧血、全血減少、腹瀉、視網(wǎng)膜炎等。CAEBV可伴有皮膚損害的并發(fā)癥，包括蚊蟲叮咬后嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)，牛痘樣水皰病。雖然CAEBV是一種慢性的過程，但疾病常進(jìn)展為惡性疾病，包括EBV相關(guān)的噬血細(xì)胞綜合征(EBV-HLH)，多器官衰竭，DIC，惡性腫瘤，消化道潰瘍、穿孔、冠狀動(dòng)脈病變等[4]。

CAEBV在東亞地區(qū)發(fā)病率顯著高于歐美發(fā)達(dá)國家，故目前研究且公開發(fā)表的數(shù)據(jù)以日本居多。日本科學(xué)家Kimura等[1]在2012年報(bào)道了一個(gè)大樣本的臨床回顧性分析病例資料，對共108例EBV感染的T或NK細(xì)胞淋巴組織增生性疾病進(jìn)行分析，其中80例慢性活動(dòng)性EBV感染、15例為EBV相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征、9例蚊蟲叮咬過敏性疾病、4例牛痘樣水皰病。這些臨床類型與EBV感染細(xì)胞免疫表型有密切關(guān)聯(lián)，超過53%的EBV相關(guān)的噬血細(xì)胞綜合征檢測到EBV入侵了CD8+T細(xì)胞亞群，而其他類型的T/NK細(xì)胞淋巴組織增生性疾病侵犯CD8+T細(xì)胞亞群的發(fā)生率非常低。大部分(89%)蚊蟲叮咬過敏癥的患者EBV侵犯的是NK細(xì)胞，而大部分牛痘樣水皰病(75%)感染的是γδT細(xì)胞。在中位數(shù)46個(gè)月的隨訪中，47個(gè)(44%)患者死于嚴(yán)重的器官并發(fā)癥，13個(gè)人進(jìn)展為淋巴瘤或白血病。年齡大于8歲或肝功能損害是死亡的高危因素，移植患者的預(yù)后相對較好。CD4+T細(xì)胞感染的生存率較感染NK細(xì)胞的生存率低。

CAEBV一般多發(fā)生在兒童或青少年，平均發(fā)病年齡為11.3歲[5]，但是近期臨床報(bào)道越來越多的成年人，符合CAEBV的診斷標(biāo)準(zhǔn)，2011年Arai[6]報(bào)道了23例成年人CAEBV病例，其中87%為T細(xì)胞感染，雖然成人CAEBV病例報(bào)道數(shù)據(jù)非常有限，但也被證實(shí)成人CAEBV更容易被誤診且進(jìn)展速度更快、預(yù)后更差[6-8]。還需要更多的數(shù)據(jù)研究闡述成人CAEBV的特點(diǎn)以及與兒童的區(qū)別。

2　CAEBV的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

IM是EBV侵犯B細(xì)胞增殖并伴有針對EBV的細(xì)胞毒性T細(xì)胞的過度反應(yīng)，EBV侵犯的靶細(xì)胞主要為B細(xì)胞和上皮細(xì)胞，還能轉(zhuǎn)變B細(xì)胞的獨(dú)特生物活性并建立永存的淋巴母細(xì)胞系。EBV轉(zhuǎn)化的細(xì)胞至少表達(dá)9種病毒蛋白，包括高免疫原性的EBV核酸抗原3(EBNA3)、核酸抗原2(EBNA2)，在宿主免疫功能正常的情況下，它們可以輕易地被細(xì)胞毒性T細(xì)胞清除，而不會(huì)導(dǎo)致淋巴組織增生性疾病[9]。在免疫功能受損的宿主，如艾滋病或移植后患者，EBV侵犯的細(xì)胞不能被完全清除，從而可能導(dǎo)致EBV相關(guān)的B細(xì)胞淋巴組織增生性疾病。

據(jù)報(bào)道，CAEBV患者血清中檢測到顯著高水平表達(dá)的IL-10、IFNγ，其他如Th1細(xì)胞分泌細(xì)胞因子IL-2、IL-12、IL-18，炎癥因子TNFa、IL-1β、IL-6，免疫抑制因子TGFβ1等均有升高[10-11]，細(xì)胞因子升高可能是由激活的EBV感染T/NK細(xì)胞表達(dá)，也可能由參與免疫響應(yīng)的炎性細(xì)胞表達(dá)，均反映了EBV對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。然而EBV如何感染T/NK細(xì)胞并導(dǎo)致其增值的機(jī)制尚不明確。大部分T和NK細(xì)胞不表達(dá)EBV受體CD21，CD21受體通過免疫突觸從B細(xì)胞向NK細(xì)胞的轉(zhuǎn)移可能導(dǎo)致NK細(xì)胞受到感染[12]。也可能EBV誘導(dǎo)CD40表達(dá)及T細(xì)胞CD40配體的結(jié)合，導(dǎo)致CAEBV的T/NK細(xì)胞的感染[13]。盡管EBV陽性的T/NK細(xì)胞在IM的患者外周血或扁桃體上可間或被找到，但在異常表達(dá)在T/NK細(xì)胞上的EBV并非導(dǎo)致CAEBV的必然條件。對于CAEBV患者EBV感染的T細(xì)胞和NK細(xì)胞及細(xì)胞株不表達(dá)最具免疫原性的EBNA3和EBNA2，但它們表達(dá)EBNA1，潛伏膜蛋白1(LMP1)和潛伏膜蛋白2(LMP2)，后者能被免疫功能正常的宿主EB病毒特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞識別并清除[14]。故推測CAEBV在免疫功能上還是存在某種缺陷，從而導(dǎo)致無法識別并清除EBV潛伏感染細(xì)胞。

一些研究發(fā)現(xiàn)CAEBV患兒中可檢測到一些影響細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞功能的基因突變，但大多數(shù)CAEBV感染患者并沒有明確的基因缺陷或突變。PRF1、Uncl3D、STXBP2這3個(gè)FHL靶基因在CAEBV患兒中可檢測到突變[15-16]。日本學(xué)者報(bào)道，有一例臨床確診CAEBV患者的B細(xì)胞中可以找到EBV，且存在基因編碼穿孔素蛋白的變異，這在殺死靶細(xì)胞的調(diào)控中有決定性作用[17]。另有最新病例報(bào)道一例成人CAEBV有STXBP2 (MUNC18-2)及穿孔素蛋白的復(fù)合雜合基因突變[15]。

EBV在CAEBV患者的T細(xì)胞及NK細(xì)胞克隆增殖，提示該疾病有惡性的本質(zhì)，預(yù)后不佳。但CAEBV是一個(gè)慢性疾病，在沒有治療的情況下可以保持相對較長時(shí)間的一個(gè)穩(wěn)定狀態(tài)[5]，對CAEBV而言，EBV感染后的細(xì)胞克隆也許并不都能誘導(dǎo)惡性表型，細(xì)胞克隆只是免疫逃逸的結(jié)果，故導(dǎo)致CAEBV最終進(jìn)展為惡性腫瘤的機(jī)制尚需進(jìn)一步探索。

Imadome等[18]將CAEBV患者的外周血單核細(xì)胞移植到免疫缺陷的小鼠上，成功建立CAEBV動(dòng)物模型，揭示CD4+T細(xì)胞在移植中的重要性，提出可探索針對CD4+T細(xì)胞的治療CAEBV的方法。2013年日本學(xué)者再次建立動(dòng)物模型，證明CD4+T細(xì)胞在CAEBV疾病發(fā)生發(fā)展中有重要作用，并提出CAEBV不一定是腫瘤性質(zhì)的，而是依賴于CD4+T細(xì)胞的體內(nèi)增殖[19]。有學(xué)者將體外大量特異性擴(kuò)增并激活的Vγ9 Vδ2-T細(xì)胞注入人源化小鼠身上，有效控制淋巴組織增生性疾病在體內(nèi)的發(fā)展及惡化[20]，此研究為免疫治療EBV相關(guān)淋巴組織性疾病提供了新的思路與途徑[21]。

3　CAEBV的診治進(jìn)展

3.1CAEBV的診斷及監(jiān)測Straus于1988年首次提出嚴(yán)重CAEBV感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要包括以下3點(diǎn):(1)EBV感染開始癥狀一直持續(xù)6個(gè)月以上，EBV抗體滴度異常(包括抗體VCA-IgG≥1∶1520，抗EA抗體≥1∶640或EBNA抗體<1∶2；(2)主要臟器受累的組織學(xué)標(biāo)志，包括間質(zhì)性肺炎、骨髓某成分的增生不良、視網(wǎng)膜炎、淋巴結(jié)炎、遷延性肝炎、脾腫大；(3)證實(shí)受損組織中EBV載量增加。2005年日本學(xué)者Okano M等發(fā)表CAEBV診斷建議指南：反復(fù)出現(xiàn)或病程長(>3個(gè)月)的類似IM的癥狀是診斷CAEBV的重要線索；外周血中EBV DNA載量增高是最重要的一項(xiàng)指標(biāo)(>102.5拷貝數(shù)/μg DNA)；無法用其他疾病解釋的慢性疾??；不再強(qiáng)調(diào)病程大于6個(gè)月[22]。另外多數(shù)CAEBV患者VCA-IgG和EA-IgG抗體滴度會(huì)升高，但僅有少部分病例可以達(dá)到抗體滴度異常升高的水平(VCA-IgG≥1∶1520，抗EA抗體≥1∶640),即較低的抗體滴度并不能除外CAEBV的診斷[23]。日本學(xué)者報(bào)道CAEBV外周血單核細(xì)胞(PBMC)中EBV DNA載量較IM及正常對照組顯著升高，且86個(gè)CAEBV患者PBMC的EB病毒DNA陽性者卻有13例在血漿中未能測到，故提出PBMC中DNA檢測可作為CAEBV的鑒別診斷方法之一[24]。

盡管CAEBV是個(gè)慢性疾病，但其具有進(jìn)展為惡性腫瘤的潛能，國際上推薦在較好的臨床狀態(tài)下盡早行骨髓移植[4]，且有病例報(bào)道兒童期感染EBV到成人發(fā)展為CAEBV且病情急劇惡化而死亡[7]，故CAEBV精確監(jiān)測非常重要。目前推薦的監(jiān)測方法有免疫熒光原位雜交(FISH)及MicroRNA探針檢測。CAEBV的診斷需要準(zhǔn)確定位EBV感染的細(xì)胞類型(T/NK細(xì)胞)，Kimura等[25-26]人建立了用FISH的方法檢測EBV感染的細(xì)胞亞型。他們以EBER(EBV-encoded small RNA, EBV編碼的小RNA)的熒光核酸肽探針應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)成功檢測到EBER。如此應(yīng)用FISH可以直接檢測到EBV感染的細(xì)胞表型，比現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)室檢測方法更為省時(shí)省力。EBV可以編碼SiRNAs 57,已經(jīng)被識別的EBV編碼miRNA有兩簇：miR-BHRF1和miR-BART[27]。Kawano等[28]報(bào)道CAEBV患者血漿中miR-BART1-5p、2-5p、5和22含量是顯著高于IM及正常對照組的，而CAEBV活動(dòng)期miR-BART 2-5p、4、7、13、15和22的含量是顯著高于非活動(dòng)期的。血漿miR-BART13的水平檢測可以明確CAEBV是否處于活動(dòng)期，而miR-BART 2-5p和15水平檢測可以鑒別出CAEBV是否完全緩解。重要的是，血漿EBV DNA水平并未顯示與這些指標(biāo)任何顯著的關(guān)系。這些結(jié)果提示EBV編碼的血漿中miRNA也許是診斷和監(jiān)測CAEBV的有用的生物標(biāo)記。

3.2CAEBV的治療進(jìn)展在日本及其他亞洲國家，CAEBV因多侵犯T細(xì)胞及NK細(xì)胞而預(yù)后較差，但在西方國家，因主要侵犯B細(xì)胞而有相對較低的死亡率及致殘率[29]。臨床上嘗試治療CAEBV的方案尚未統(tǒng)一，包括傳統(tǒng)抗病毒、抗腫瘤化療、免疫治療等，但應(yīng)用以上方法治療效果欠佳，多為暫時(shí)緩解，很少有徹底根治的病例。

目前認(rèn)為造血干細(xì)胞移植是唯一有效的治療手段[14]。2008年日本學(xué)者統(tǒng)計(jì)EBV感染相關(guān)淋巴組織增生性疾病患者骨髓移植后無病生存率約為56.1%[30]。 2011年Kawa等[31]報(bào)道接受降低強(qiáng)度異基因骨髓造血干細(xì)胞移植(RIST)治療的18個(gè)CAEBV兒童，3年無病生存率為85.0%,3年總的生存率為95.0%，證實(shí)RIST獲得良好的治療結(jié)果。2012年Kimura等[1]人揭示接受骨髓造血干細(xì)胞移植后EBV感染相關(guān)淋巴組織增生性疾病患者15年的生存率大約60.6%，與沒有移植治療的患者相比，造血干細(xì)胞移植顯著增加了CAEBV的生存率，患病時(shí)間越短及非活躍期的CEABV患者移植后的幸存率及無病生存率越高，所以推薦CAEBV患者在良好狀態(tài)下盡早移植治療[4,32]，日本最新文獻(xiàn)報(bào)道移植前化療可以減少移植后復(fù)發(fā)，并且總結(jié)制定“三步法”治療方案[32]。由于尋找異基因骨髓移植配型存在一定的困難，臍帶造血干細(xì)胞移植可作為一種替代手段，相繼有報(bào)道臍帶造血干細(xì)胞移植治療CAEBV成功病例[33-35]，但其成功率較異基因骨髓移植較差[36]。

雖然造血干細(xì)胞移植是目前治療CAEBV的優(yōu)先選擇，但移植風(fēng)險(xiǎn)高且移植后可能并發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥[5]，如肺動(dòng)脈高壓[37]、嚴(yán)重感染[38]、移植物抗宿主病[39]、移植后復(fù)發(fā)[40-41]等。需要探索新的治療手段，尋找減少并發(fā)癥的方法。目前有兩個(gè)臨床前研究藥物：硼替佐米和丙戊酸鈉，在治療CAEBV上給予了一定的希望[4]。另外，Wang等[39]將高劑量HLA半相合母系淋巴細(xì)胞注入5名EBV陽性T細(xì)胞淋巴組織增生紊亂患者體內(nèi)，均得到一定程度緩解，同時(shí)避免了移植物抗宿主病的發(fā)生。

4　小結(jié)及展望

CAEBV的臨床表現(xiàn)多種多樣，其特征是IM樣癥狀持續(xù)存在或退而復(fù)現(xiàn)，病程中可出現(xiàn)嚴(yán)重的合并癥。近年來CAEBV的研究，特別是在移植治療方面，取得很大進(jìn)展。但在發(fā)病機(jī)制、免疫治療等方面尚缺乏足夠的認(rèn)識。由于CAEBV發(fā)病隱匿且并不常見，有時(shí)數(shù)年才能確診，亦有兒童期感染EBV直到成年才確診CAEBV的報(bào)道[7]。所以需要探索更精準(zhǔn)的診斷方法。目前關(guān)于造血干細(xì)胞移植可以有效治療CAEBV基本達(dá)成共識[4,32]，但決定最佳移植時(shí)機(jī)是非常困難的，特別是患者一般情況尚可的情況下，是否移植目前沒有定論。迫切需要建立臨床診治指南指引快速確診并給予積極正確的干預(yù)治療。

利益沖突無

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