腎病綜合征合并腦梗死的可能病理機(jī)制、臨床特點(diǎn)及預(yù)防

李 秋, 高雅萱綜述， 陳嘉峰審校

腎病綜合征(Nephrotic Syndrome，NS)是一種主要因腎小球?yàn)V過(guò)膜病變，以大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫、高脂血癥為主要臨床特點(diǎn)的綜合征，其常見(jiàn)并發(fā)癥包括感染、靜脈血栓等，因NS常致凝血抗凝系統(tǒng)紊亂、血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，促使血栓形成，而血栓形成為腦梗死的直接原因，NS合并腦梗死的報(bào)道也屢見(jiàn)不鮮[1]。考慮到腦梗死為一種高致死率、高致殘率的疾病，臨床上更應(yīng)重視此類患者，從而做到早期預(yù)防，降低其死亡率、提高生活質(zhì)量，現(xiàn)本文就其可能的病理機(jī)制、臨床特點(diǎn)及預(yù)防綜述如下。

1 病理機(jī)制

NS促使血栓形成機(jī)制暫不明確，但在其病理生理過(guò)程中任何可致血液呈高凝狀態(tài)、血流動(dòng)力學(xué)改變、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的因素均可促使血栓的形成[2]，現(xiàn)結(jié)合NS的臨床特征進(jìn)一步分析其合并腦梗死的可能病理機(jī)制。

1.1 大量蛋白尿、低蛋白血癥 NS患者因其腎小球?yàn)V過(guò)膜屏障破壞，通透性增加，大量蛋白質(zhì)隨尿液排，血漿中參與凝血與抗凝過(guò)程的物質(zhì)發(fā)生變化，促進(jìn)血栓形成,其主要物質(zhì)變化如下。

1.1.1 血清白蛋白丟失 血清白蛋白從尿中丟失,激活肝臟代償性地合成白蛋白增加，同時(shí)伴隨著腎小管分解白蛋白增加，當(dāng)其合成量小于丟失與分解量時(shí)，便出現(xiàn)了低蛋白血癥，因血清白蛋白參與血液中花生四烯酸(Arachidonic Acid,AA)轉(zhuǎn)化成血栓素A2(Thromboxane A2,TXA2)過(guò)程，正常情況下，白蛋白與AA結(jié)合，而當(dāng)白蛋白降低時(shí)，結(jié)合的AA減少，游離的AA進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成TXA2,增強(qiáng)血小板聚集力，促進(jìn)血栓形成[3]。

1.1.2 內(nèi)源性抗凝物質(zhì)丟失 除小分子量的血漿白蛋白大量喪失外，內(nèi)源性的抗凝物質(zhì)如：抗凝血酶Ⅲ(AntithrombinⅢ,AT-Ⅲ)、蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S等也隨尿液排出。AT-Ⅲ是滅活凝血酶的重要物質(zhì)，當(dāng)其大量缺乏，必然導(dǎo)致血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)。NS患者AT-Ⅲ 缺乏率約40%～80%，且與血清白蛋白水平<20 g/L密切相關(guān)[4]，因而當(dāng)予以低分子肝素抗凝治療效果不佳時(shí)，監(jiān)測(cè)并補(bǔ)充血漿白蛋白未嘗不是另一新嘗試。蛋白質(zhì)C是一種依賴維生素K而發(fā)揮抗凝作用的蛋白質(zhì)，可使凝血時(shí)間延長(zhǎng)，增強(qiáng)滅活凝血因子Ⅴa、Ⅷa，促進(jìn)纖維蛋白溶解，當(dāng)其血漿濃度小于50%時(shí)，血栓可形成[5]。而蛋白質(zhì)S是蛋白質(zhì)C活化的輔因子。當(dāng)游離的蛋白質(zhì)S從尿液中丟失，而C4b結(jié)合蛋白正?；蛏邥r(shí)，其可與剩余的蛋白質(zhì)S結(jié)合，致使血漿中總的蛋白質(zhì)S正常或增加，具有活性的游離蛋白質(zhì)S減少，促進(jìn)NS患者血栓形成。因此，臨床上可通過(guò)監(jiān)測(cè)NS患者血漿中蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S的濃度，及早發(fā)現(xiàn)血栓形成的征兆，及早啟動(dòng)抗凝治療，降低包括腦梗死在內(nèi)的嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率。

1.1.3 凝血系統(tǒng)激活 NS患者血漿蛋白質(zhì)降低促進(jìn)肝臟代償性合成白蛋白的同時(shí)，也合成大量大分子蛋白質(zhì)包括：因子Ⅴ、Ⅷ 、vWF、纖維蛋白原等，因其分子量大，尿液中排出量少，肝臟合成增加，致使其在血液中積聚。有研究表明NS患者血液中Ⅷ因子濃度較健康人增加2～3倍[6]，表明其為血栓形成的危險(xiǎn)因素；而纖維蛋白原的增加，可促進(jìn)血小板、紅細(xì)胞的聚集，使血液呈高凝狀態(tài)[7]，它是心肌梗死、腦卒中等血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。而Ⅴ、Ⅷ因子的升高使凝血酶合成增加，并可導(dǎo)致纖維蛋白沉積增加。此外，vWF水平的增加與血小板黏附力增強(qiáng)密切相關(guān)[9]，在血栓形成中起到了重要作用。

1.2 腎病性水腫 水腫主要由于血漿蛋白過(guò)低，血漿膠體滲透壓降低，液體從血管內(nèi)滲入組織間隙而產(chǎn)生。此外，部分患者因有效血容量減少，刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增加和抗利尿激素分泌增加等，引起鈉水潴留，進(jìn)一步加重水腫，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)有些原發(fā)性水鈉潴留因素與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)并無(wú)明顯關(guān)系[10]，但不論何種因素的水鈉潴留均可成為血壓升高的重要推動(dòng)力，而高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化存在明顯相關(guān)性，后者又是腦血栓形成的重要病因。

1.3 高脂血癥 通常認(rèn)為NS患者體內(nèi)大量的蛋白質(zhì)隨尿液排除后，機(jī)體代償性地會(huì)生成蛋白質(zhì)以補(bǔ)充機(jī)體所需，因肝臟合成脂蛋白增加而其分解率下降，致使體內(nèi)血脂升高，但國(guó)外有文獻(xiàn)顯示[11]，NS患者的血脂異常很大程度上取決于其清除率受損，很小程度取決于生物合成增加，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)60例NS患者的研究表明，NS患者的血甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇明顯高于非NS患者，且膽固醇與尿白蛋白呈正相關(guān)[12]；而低密度脂蛋白膽固醇有助于血小板利用AA合成TXA2，低密度脂蛋白膽固醇升高可引起血小板自發(fā)性聚集[13]，通過(guò)降低NS患者的血脂水平扭轉(zhuǎn)血小板的聚合,也能證明LDL對(duì)血小板聚合有影響[14]；此外，脂質(zhì)代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化最重要的危險(xiǎn)因素，且最常見(jiàn)于高膽固醇血癥[10]。

2 臨床特點(diǎn)

2.1 發(fā)生率 NS患者出現(xiàn)的血栓多位于靜脈系統(tǒng)，出現(xiàn)以動(dòng)脈血栓為并發(fā)癥的情況相對(duì)少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)597例NS患者的回顧性研究表明，血栓栓塞的發(fā)生率是3.69%，其中靜脈血栓的發(fā)病率是2.85%，動(dòng)脈血栓的發(fā)病率是1.01%[15]。

2.2 發(fā)病年齡 國(guó)內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)28例NS合并腦梗死患者的研究表明其平均發(fā)病年齡為(43.65±9.6)歲[16]，明顯低于一般中老年腦梗死的發(fā)病年齡，早發(fā)性動(dòng)脈樣硬化是青年腦梗死的主要原因，而高血壓、血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素[17]。NS患者因其本身病變所致的血脂異常、血壓升高可能致使了早發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，出現(xiàn)青年腦梗死；同時(shí)NS患者可能存在的血液高凝狀態(tài)也認(rèn)為是青年卒中的少見(jiàn)原因之一[18]，但也有報(bào)道稱NS合并腦梗死的患者發(fā)病年齡為55歲以上的中老年人，主要因其血管本身存在不同程度的動(dòng)脈粥樣硬化，使管腔狹窄，局部血流緩慢，易致血栓形成[19]。

2.3 梗死部位 NS并發(fā)腦梗死時(shí)最常受累的部位為基底節(jié)區(qū)，梗死范圍<2.3×5.2 cm[20,21]，但近幾年研究表明其病變部位以額葉為主，且可存在多血管分布區(qū)受累[22]，因而NS合并腦梗死患者病變部位是否存在特異性還需進(jìn)一步確證。

2.4 主要病理類型 陳拓強(qiáng)曾報(bào)道52例NS合并腦梗死的患者中有28例為膜性腎病[22]；一項(xiàng)26例的相關(guān)研究中，膜性腎病占14例[23]，且國(guó)外也有報(bào)道表明該病理類型易致使血栓形成[24]。

2.5 發(fā)生時(shí)間 研究表明NS起病6 m血栓事件高發(fā)，其中靜脈血栓栓塞癥與動(dòng)脈血栓栓塞癥的年發(fā)生率分別為9.85%和5.52%[25],因而可早期予以抗凝治療。

2.6 危險(xiǎn)因素 此類腦梗死患者既往多無(wú)常見(jiàn)腦血管病危險(xiǎn)因素，入院檢查顯示其具備明顯腎病綜合征的生化改變，即血清白蛋白水平降低、血脂升高、纖維蛋白原升高、血小板升高。

3 預(yù) 防

NS患者因其特殊的病理生理過(guò)程可使血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，并發(fā)靜脈血栓，甚至是并發(fā)腦梗死，因而對(duì)于此類患者重點(diǎn)在于前期預(yù)防高凝狀態(tài)。

3.1 危險(xiǎn)因素評(píng)估 研究表明NS患者出現(xiàn)以下危險(xiǎn)因素時(shí)易并發(fā)血栓。NS 病程超過(guò)8 w不緩解，持續(xù)嚴(yán)重低蛋白血癥，白蛋白<20 g/L，膽固醇>12 mmol/L；纖維蛋白原>=600 mg/dl;血液濃縮，血紅蛋白>160 g/L,血小板>300 g×109/L;抗凝血因子丟失，AT-Ⅲ<20 mg/dl;血漿D-二聚體>0.5 mg/dl;合并抗心磷脂抗體，狼瘡性抗凝物質(zhì)陽(yáng)性者；有中心靜脈導(dǎo)管者；長(zhǎng)期臥床制動(dòng)者或有靜脈血栓病史者[26]。因而對(duì)于NS患者應(yīng)積極監(jiān)測(cè)上述危險(xiǎn)因素，及早發(fā)現(xiàn)、及早予以常規(guī)抗凝治療；此外，常規(guī)凝血功能檢測(cè)只能顯示凝血過(guò)程中的一個(gè)階段，不能反映整個(gè)凝血過(guò)程，而血栓彈力圖(TEG)對(duì)于NS高凝狀態(tài)的監(jiān)測(cè)具有重要意義[27]。

3.2 藥物選擇 常規(guī)抗凝藥物包括：低分子肝素、華法林、利伐沙班，其中主要的抗凝藥物為低分子肝素與華法林。對(duì)于短時(shí)間內(nèi)(<1 m)預(yù)防性抗凝通常采用低分子肝素4000～5000 U/d,國(guó)內(nèi)一項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明，應(yīng)用低分子肝素鈣與血塞通對(duì)于NS合并急性腦梗死安全有效[19]；長(zhǎng)期抗凝治療則選擇華口服華法林，并監(jiān)測(cè)INR以調(diào)整劑量，一般INR控制在2.0左右。但對(duì)于AT-Ⅲ持續(xù)低下，經(jīng)濟(jì)條件較好的患者，可推薦服用利伐沙班，且無(wú)需監(jiān)測(cè)INR[26]。此外對(duì)于NS存在上述危險(xiǎn)因素者，在積極治療原發(fā)病的同時(shí)，還應(yīng)積極予以降脂、糾正低蛋白血癥、抗血小板聚集等治療，同時(shí)NS患者一旦合并腦梗死的發(fā)生，應(yīng)及早在治療時(shí)間窗內(nèi)予以溶栓，并根據(jù)患者腦梗死部位及嚴(yán)重程度予以個(gè)體化的治療。

4 小 結(jié)

綜上可知，NS合并腦梗死的具體機(jī)制暫未明確，但在NS的病理生理過(guò)程可使機(jī)體蛋白質(zhì)、脂質(zhì)的代謝異常，影響血液凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)，致使血液高凝狀態(tài)，同時(shí)各種理化因素變化，進(jìn)一步加速動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程，促進(jìn)血栓形成。并且此類患者發(fā)病率低、誤診率高，更應(yīng)引起臨床醫(yī)生的注意，早期予以抗凝治療，從而更好地改善患者的預(yù)后。

[參考文獻(xiàn)]

[1]朱 可,郭 丹,趙冬雪.腎病綜合征并發(fā)大面積腦梗死1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志,2016,6:729-730.

[2]Bagot C N,Arya R.Virchow and his triad:a question of attribution[J].British Journal of Haematology,2008,143(2):180-190.

[3]張 炯,劉志紅.腎病綜合征血栓栓塞癥的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2010,19(5):401-406.

[4]Kauffmann RH,Veltkamp JJ,Van Tilburg NH,et al.Acquired antithrombin III deficiency and thrombosis in the nephrotic syndrome[J].American Journal of Medicine,1978,65(4):607-613.

[5]Cacciapuoti F.Some considerations about the hypercoagulable states and their treatments[J].Blood Coagulation & Fibrinolysis An International Journal in Haemostasis & Thrombosis,2011,22(3):155-159.

[6]Chang H,Chen YM,Dunn P.Factor Ⅷ inhibitor associated with nephrotic syndrome[J].Haemophilia,2007,13(6):766-766.

[7]高志華,賈彥諾,劉 麗,等.腎病綜合征并發(fā)血栓的危險(xiǎn)因素、病理機(jī)制及預(yù)防[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2015(12):3460-3462.

[8]Fowkes FG,Lowe GD,Housley E,et al.Cross-linked fibrin degradation products,progression of peripheral arterial disease,and risk of coronary heart disease[J].Lancet,1993,342(8863):84-86.

[9]Zwaginga JJ,Koomans HA,Sixma JJ,et al.Thrombus formation and platelet-vessel wall interaction in the nephrotic syndrome under flow conditions[J].Pediatric Nephrology,1994,8(6):676-676.

[10]陳灝珠,鐘南山,陸再英.內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2013.467.

[11]Vaziri ND.Disorders of lipid metabolism in nephrotic syndrome:mechanisms and consequences[J].Kidney International,2016,90(1):41-52.

[12]李納琦,薛繼強(qiáng).原發(fā)性腎病綜合征高凝狀態(tài)相關(guān)因素之間的關(guān)系[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2006,40(2):159-161.

[13]Schlegel N.Thromboembolic risks and complications in nephrotic children[J].Seminars in Thrombosis & Hemostasis,1997,23(3):271-280.

[14]Ito S,Machida H,Inaba A,et al.Amelioration of steroids and cyclosporine-resistant nephrotic syndrome by pravastatin[J].Pediatric Nephrology,2007,22(4):603-606.

[15]徐 卿.腎病綜合征并發(fā)癥的發(fā)病率及影響因素的分析[D].福建醫(yī)科大學(xué),2011,10-11.

[16]王大成,勞全坤,沈小棋,等.腎病綜合征合并腦梗死臨床特點(diǎn)及其可能機(jī)制[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2015,32(7):631-633.

[17]王德生,徐 心,李樹(shù)祥,等.中青年腦梗塞患者的臨床與病理[J].中華神經(jīng)科雜志,1998,31(2):98-101.

[18]杜 娟,蔡藝靈,崔永強(qiáng),等.青年腦梗死的病因及預(yù)后分析[J].中國(guó)腦血管病雜志,2009,6(12):626-630.

[19]岳玉桃,李正斌,賈國(guó)強(qiáng),等.腎病綜合征并急性腦梗死的危險(xiǎn)因素及治療方法[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué),2005,25(8):553-555.

[20]王四安,劉國(guó)權(quán).腎病綜合征并腦梗死11例診治分析[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2014,10:78-79.

[21]馮 煒,廖蘊(yùn)華.腎病綜合征并發(fā)腦梗死8例臨床病理分析[J].內(nèi)科,2013,8(5):500-500.

[22]陳拓強(qiáng).腎病綜合征并發(fā)腦梗死猝死的臨床特點(diǎn)及相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J].社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志,2015,13(21):43-45.

[23]林 本,伍愛(ài)民,羅熾權(quán),等.腎病綜合征并發(fā)腦梗死的臨床特點(diǎn)分析[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生,2013,51(7):36-37.

[24]Barbour SJ,Greenwald A,Djurdjev O,et al.Disease-specific risk of venous thromboembolic events is increased in idiopathic glomerulonephritis[J].Kidney International,2012,81(2):190-195.

[25]Mahmoodi BK,ten Kate MK,Waanders F,et al.High absolute risks and predictors of venous and arterial thromboembolic events in patients with nephrotic syndrome:results from a large retrospective cohort study[J].Circulation,2008,117(2):224-230.

[26]李世軍.腎病綜合征抗凝治療的時(shí)機(jī)和藥物選擇[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2012,21(5):453-454.

[27]湯曉靜,郁勝?gòu)?qiáng).血栓彈力圖在評(píng)價(jià)腎病綜合征患者高凝狀態(tài)中的作用[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2011,14(17):1890-1892.