尼可地爾在冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象中的應(yīng)用進(jìn)展

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冠脈慢血流現(xiàn)象(coronary slow flow phenomenon， CSFP)是指除外嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈狹窄(狹窄程度>40%)、痙攣、溶栓治療后、冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后、心肌病、瓣膜病、自身免疫性疾病等因素，在冠狀動(dòng)脈造影過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)心外膜冠狀動(dòng)脈存在明顯病變，而遠(yuǎn)端血流灌注延遲的現(xiàn)象[1]。CSFP可引起心肌缺血，在靜息狀態(tài)或活動(dòng)時(shí)可出現(xiàn)胸憋、胸悶、胸痛，心電圖檢查可有ST-T改變。在應(yīng)激狀態(tài)下極易引起急性冠脈綜合征，甚至急性心肌梗死和惡性心律失常，遠(yuǎn)期發(fā)生房顫、室性心動(dòng)過(guò)速、室顫及猝死的概率風(fēng)險(xiǎn)增加。

1 尼可地爾的作用機(jī)制

尼可地爾是新一類(lèi)抗心絞痛藥物，由N-2(N-2羥乙基)煙酰胺維生素和有機(jī)硝酸酯的部分結(jié)構(gòu)連接而成，屬硝酸酯類(lèi)化合物，同時(shí)也是一種三磷酸腺苷(ATP)敏感的鉀通道開(kāi)放劑，具有雙重作用機(jī)制。

1.1 對(duì)血管平滑肌的作用 尼可地爾能以與硝酸酯類(lèi)相同的方式誘導(dǎo)平滑肌內(nèi)生成源性一氧化氮(NO)，NO的受體是可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶活性中心的Fe2+，二者結(jié)合后可激活血管平滑肌細(xì)胞的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(GC)，增加細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)的含量，進(jìn)而激活cGMP依賴(lài)性蛋白激酶，抑制外Ca2+內(nèi)流，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放，同時(shí)使Ca2+排出增多，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度下降，細(xì)胞內(nèi)鈣離子減少使收縮蛋白對(duì)Ca2+敏感性相應(yīng)下降，從而松弛血管平滑肌，引起外周動(dòng)脈及冠脈血管擴(kuò)張，降低心臟后負(fù)荷，改善冠脈循環(huán)，增加心肌血氧，而且還可同時(shí)擴(kuò)張外周靜脈，減少回心血量，降低前負(fù)荷與室壁張力，減少心肌耗氧量。

尼可地爾還可通過(guò)開(kāi)放血管平滑肌細(xì)胞的鉀ATP通道(KATP)，使平滑肌細(xì)胞膜超極化，抑制電位依賴(lài)的鈣離子內(nèi)流，減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放，從而松弛血管平滑肌，擴(kuò)張大的冠狀動(dòng)脈，舒張小的冠狀動(dòng)脈和阻力血管，進(jìn)而增加冠狀動(dòng)脈血流量，改善心肌缺血癥狀。

1.2 尼可地爾對(duì)心肌細(xì)胞和心肌線粒體的作用 尼可地爾通過(guò)使心肌細(xì)胞膜ATP敏感的鉀離子通道開(kāi)放，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流，使細(xì)胞膜超極化，縮短心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程，從而抑制通過(guò)電壓門(mén)控鈣通道電位依賴(lài)的鈣離子內(nèi)流，減輕細(xì)胞內(nèi)鈣負(fù)荷，并使基質(zhì)舒張，進(jìn)而保護(hù)心肌細(xì)胞的能量?jī)?chǔ)存和離子化穩(wěn)態(tài)。心肌動(dòng)作電位時(shí)程縮短，還可防止心肌異常復(fù)極和早期或者延遲除極所引起的心律失常，大劑量或者高濃度的尼可地爾可抑制心肌收縮及心室自律性，但不影響竇房結(jié)自律性和房室結(jié)傳導(dǎo)性。

心肌內(nèi)有心肌和線粒體兩種ATP敏感性鉀通道。而在局部心肌缺血預(yù)處理(IPC)和心臟保護(hù)作用中起主導(dǎo)作用的是線粒體ATP敏感性鉀通道。心肌缺血時(shí)，細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加，鈣離子進(jìn)入線粒體導(dǎo)致線粒體鈣離子超載，線粒體功能異常，ATP生成減少，能量代謝枯竭，最后導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。尼可地爾直接開(kāi)放線粒體ATP敏感的鉀離子通道，使鉀離子內(nèi)流增加，線粒體膜去極化，進(jìn)而阻滯鈣離子內(nèi)流，減少線粒體內(nèi)鈣離子濃度及自由基產(chǎn)生，恢復(fù)或保留線粒體功能，促進(jìn)腺苷三磷酸的生成，緩解缺血對(duì)機(jī)體的損傷，防止心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)心臟。

1.3 其他 尼可地爾可抗動(dòng)脈粥樣硬化，還可拮抗二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集、黏附，降低血液黏滯度，改善缺血區(qū)微循環(huán)等。

2 尼可地爾在冠脈慢血流中的應(yīng)用

2.1 改善冠脈循環(huán)心肌血管 包括心外膜下的第一級(jí)輸送性血管和調(diào)節(jié)心肌灌注的第二級(jí)直徑<400 μm的微血管，當(dāng)微血管病變時(shí)，單純硝酸酯類(lèi)藥物只能擴(kuò)張直徑>200 μm的冠脈血管，且冠脈微血管缺乏使硝酸酯類(lèi)藥物生物轉(zhuǎn)化為NO所需的酶，所以臨床效果欠佳。雙嘧達(dá)莫可作用于直徑≤200 μm的小血管，但該藥有“盜血”現(xiàn)象，目前已很少使用。尼可地爾不僅對(duì)大的冠狀動(dòng)脈有較強(qiáng)的擴(kuò)張作用，直接增加冠脈血流，而且對(duì)直徑為(100～200)μm的冠脈微血管也有明顯的擴(kuò)張作用[2]，因而能持續(xù)增加冠狀動(dòng)脈血流灌注，解除冠脈痙攣，增加側(cè)支循環(huán)及心內(nèi)膜下供血，緩解冠脈慢血流病人心絞痛癥狀。尼可地爾還可擴(kuò)張全身阻力和容量血管，降低心臟前后負(fù)荷和心肌耗氧量。因此，尼可地爾在降低心肌耗氧量同時(shí)增加心肌供氧，雙重改善心肌缺血?；魧W(xué)震等[3]使用尼可地爾對(duì)冠脈慢血流病人進(jìn)行觀察治療發(fā)現(xiàn)，病人胸痛癥狀發(fā)作的頻次減少、持續(xù)時(shí)間縮短，能耐受的勞動(dòng)強(qiáng)度增加。

2.2 血管內(nèi)皮功能 受損導(dǎo)致的微循環(huán)障礙及炎癥反應(yīng)機(jī)制作為冠脈慢血流的可能發(fā)病機(jī)制已得到廣泛認(rèn)同[4]。尼可地爾通過(guò)開(kāi)放鉀通道，使血管內(nèi)皮細(xì)胞Ca2+內(nèi)流增加，上調(diào)血管內(nèi)皮對(duì)NO合酶的表達(dá)，使內(nèi)源性NO產(chǎn)生增加，內(nèi)皮素-1(ET-1)水平明顯降低，并有效阻止內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)和抗氧化反應(yīng)，從而明顯改善冠脈慢血流病人血管內(nèi)皮功能。Sekiya等[5]研究表明尼可地爾治療3個(gè)月可以明顯改善冠心病病人的血管內(nèi)皮功能。

2.3 血小板功能狀態(tài)異常 是冠脈慢血流的可能機(jī)制。冠脈慢血流病人較正常人血小板聚集率顯著增高，當(dāng)血管內(nèi)皮功能受損時(shí)，可促進(jìn)血栓調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，導(dǎo)致血小板黏附和聚集，促進(jìn)微血栓形成，從而增加冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力，降低冠脈血流速度。尼可地爾可抑制血小板聚集，防止冠脈微血栓形成[6]，改善血小板功能狀態(tài)，治療冠脈慢血流。

2.4 降低N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平 慢血流病人NT-proBNP升高[7]，提示其心臟泵血功能已經(jīng)受到損害。多項(xiàng)研究認(rèn)為慢血流病人舒張功能明顯受損，但收縮功能無(wú)明顯影響?；魧W(xué)震等[3]采用二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)對(duì)單獨(dú)左室前降支(LAD)供血節(jié)段冠脈慢血流病人心肌的收縮功能進(jìn)行研究，結(jié)果提示：冠脈慢血流病人心肌整體舒張功能受損，但整體收縮功能正常，整體收縮功能正常但其階段收縮功能已受損。將尼可地爾用于LAD慢血流病人后，可以發(fā)現(xiàn)慢血流病人的舒張功能及節(jié)段收縮功能受損得到明顯改善。

2.5 尼可地爾治療心律失常 冠脈慢血流病人長(zhǎng)期心肌缺血缺氧，可能會(huì)導(dǎo)致心肌纖維化，而心肌纖維化被認(rèn)為是心律失常發(fā)生的原因之一[8]。冠脈慢血流病人常有心律失常發(fā)生，多為室性期前收縮、室上性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)。

2.5.1 室性心律失常 人體心肌細(xì)胞間的縫隙連接蛋白(Cx)主要有Cx40、Cx43和Cx45三種。有研究提示，Cx43表達(dá)減少可增加缺血性室性心律失常的發(fā)生率[9]。Matsushita等[10]研究R120G轉(zhuǎn)基因小鼠(心肌間線蛋白相關(guān)性心肌病小鼠)與非轉(zhuǎn)基因小鼠相后發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)基因小鼠心電圖相關(guān)參數(shù)較正常對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，沖動(dòng)傳導(dǎo)減慢，心室肌細(xì)胞間Cx43磷酸化增高，而尼可地爾可通過(guò)抑制Cx43磷酸化水平相關(guān)小鼠模型的心室電重構(gòu)及室性心律失常的發(fā)生。Takahashi等[11]將20例頻發(fā)室性期前收縮的病人按照心率的快慢分為兩組，分別給予口服尼可地爾治療4周后發(fā)現(xiàn)，尼可地爾能明顯減少慢心率組頻發(fā)室性期前收縮的次數(shù)，而對(duì)快心率組頻發(fā)室性期前收縮病人影響不大。

2.5.2 房性心律失常 心肌缺血缺氧、離子通道及細(xì)胞間分子的異常表達(dá)也是房性心律失常發(fā)生的原因，尼可地爾不僅能改善這些狀態(tài)，還能改善心臟肥厚及纖維化，防止心臟重構(gòu)[12]。朱元洲等[13]通過(guò)構(gòu)建慢性缺氧誘導(dǎo)右室肥厚及房顫的大鼠模型，研究尼可地爾在其中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尼可地爾可增強(qiáng)大鼠對(duì)慢性缺氧導(dǎo)致房顫的耐受力，降低房顫持續(xù)時(shí)間。

3 結(jié) 語(yǔ)

近年來(lái)，尼可地爾作為冠脈慢血流的治療藥物，越來(lái)越受到臨床關(guān)注。其類(lèi)硝酸酯作用可同時(shí)擴(kuò)張外周動(dòng)靜脈，減輕心臟前后負(fù)荷，還可擴(kuò)張大的冠狀動(dòng)脈，舒張冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力血管，增加冠狀動(dòng)脈血流量，降低心肌耗氧量的同時(shí)增加心肌氧供，有效緩解心肌缺血缺氧癥狀。鉀離子通道開(kāi)放作用通過(guò)開(kāi)放血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞及心肌線粒體膜上的鉀離子通道，抑制鈣離子內(nèi)流，從而舒張血管平滑肌，減輕心肌細(xì)胞及心肌線粒體內(nèi)鈣負(fù)荷，進(jìn)而保護(hù)心肌能量?jī)?chǔ)存和離子穩(wěn)態(tài)，達(dá)到心臟保護(hù)作用。在冠脈慢血流心肌缺血缺氧所致的房性及室性心律失常病人中，尼可地爾還可抑制異常的心肌電活動(dòng)。尼可地爾是既能緩解心絞痛癥狀，又能改善冠脈慢血流預(yù)后及抗心律失常的新型藥物。