慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期的治療進(jìn)展

黃翔

（廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院急診科 廣西 柳州 545005）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種具有氣流受限特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展[1]，發(fā)病率為5%～13%，是致死、致殘的主要原因[2]，與肺部對(duì)香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。由世界銀行和世界衛(wèi)生組織進(jìn)行的全球疾病負(fù)擔(dān)研究結(jié)果顯示：預(yù)計(jì)到2020年，COPD將成為世界第3大死亡原因，并造成很大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。COPD治療分為發(fā)作期治療和緩解期治療，COPD穩(wěn)定期患者常因放棄治療導(dǎo)致癥狀反復(fù)發(fā)作和肺功能逐漸惡化[4]，或因未得到及時(shí)診斷和處理而進(jìn)展為重度COPD，影響生活質(zhì)量，病死率增加[5]，因此，根據(jù)COPD發(fā)病機(jī)制及現(xiàn)代治療觀念，其緩解期治療意義更大，更針對(duì)疾病本質(zhì)。本文擬對(duì)COPD穩(wěn)定期的治療進(jìn)展做一綜述。

1.COPD病理生理與發(fā)病機(jī)制

氣流受限不完全可逆是COPD的基本特征。COPD患者中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致呼吸道管壁損傷和修復(fù)過(guò)程反復(fù)發(fā)生。在此過(guò)程中發(fā)生呼吸道重塑，從而造成呼吸道狹窄，引起固定性呼吸道阻塞。炎性過(guò)程持續(xù)性存在導(dǎo)致呼吸道狹窄進(jìn)行性加重、第一秒用力呼氣量（forced expiratory volume 1，F(xiàn)EV1）持續(xù)性下降、功能殘氣量增加并最終發(fā)展為肺氣腫。除了基本免疫過(guò)程，尚有其他機(jī)制促進(jìn)炎癥發(fā)生、發(fā)展。COPD患者體內(nèi)存在免疫調(diào)節(jié)紊亂。此外，細(xì)胞老化也會(huì)促進(jìn)COPD發(fā)生，老化細(xì)胞增殖能力弱但代謝旺盛，這也會(huì)加重炎性反應(yīng)、降低細(xì)胞再生甚至引起癌變[6]。COPD可能也是雙肺加速衰老的結(jié)果，因此衰老也被認(rèn)為是COPD發(fā)病因素之一[7]。

2.非藥物治療

COPD緩解期治療應(yīng)根據(jù)綜合評(píng)估（包括臨床嚴(yán)重分級(jí)及COPD評(píng)估測(cè)試評(píng)分等）采用不同藥物治療措施[8]。根據(jù)COPD全球倡議，所有COPD患者都應(yīng)戒煙、避免有害氣體及粉塵吸入、定期注射流感疫苗。戒煙是COPD治療中最為有效的方法，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，戒煙可延緩疾病進(jìn)展，降低病死率[9]。

家庭氧療：氧療適用于血氧分壓下降和呼吸衰竭的患者，尤其適用于肺動(dòng)脈壓力增高和右心衰的患者。適應(yīng)證[10]：PaO2≤50mmHg，或SO2≤88%，合并或無(wú)合并二氧碳酸分壓增高，或PaO2≤55～60mmHg，或SO2≤89%，伴有肺動(dòng)脈壓力增高、心力衰竭、紅細(xì)胞增多癥。合并有肺動(dòng)脈壓力增高和右心功能不全的COPD患者則需接受長(zhǎng)期氧療，目的是延緩病變進(jìn)展的速度，延長(zhǎng)患者的壽命，減輕心臟負(fù)荷，提高生活質(zhì)量，降低病死率。臨床上常采用經(jīng)鼻導(dǎo)管吸氧，流量1.5～2.5L/min，吸氧時(shí)間持續(xù)不應(yīng)少于15h/d。

無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣：可明顯改善患者呼吸肌疲勞、降低呼吸氧耗，可迅速有效地改善和糾正患者缺氧狀態(tài)；與有創(chuàng)機(jī)械通氣比較，具有對(duì)患者損傷小、治療后并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，可顯著提高患者PaO2，及時(shí)有效地緩解缺氧癥狀。吸氣相給與的正壓在不加重二氧化碳潴留的同時(shí)減少患者呼吸作功，使患者感覺呼吸順暢。呼氣相正壓通過(guò)增加肺泡功能殘氣量及肺的順應(yīng)性，達(dá)到改善肺通氣血流比例的作用。與有創(chuàng)通氣顯著的區(qū)別在于，無(wú)創(chuàng)通氣保護(hù)了呼吸道黏膜的完整性，患者保持一定的自主活動(dòng)能力。無(wú)創(chuàng)間斷通氣，既可讓呼吸肌充分休息，又可防止呼吸肌過(guò)度疲勞和廢用性萎縮等不良后果[11]。

康復(fù)治療：全球慢性阻塞性肺病防治創(chuàng)議（GOLD）及各國(guó)的COPD防治指南均已將肺康復(fù)列為COPD非藥物治療中的主要推薦療法。肺康復(fù)計(jì)劃對(duì)COPD患者是有益的，主要體現(xiàn)在肺康復(fù)治療后患者運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)，氣短感覺減弱，生活質(zhì)量提高，患者因?yàn)楹粑膊∫鸬淖≡捍螖?shù)減少，住院時(shí)間縮短，還能在沒有心理干預(yù)的條件下改善患者心理障礙及社會(huì)適應(yīng)能力，具有良好的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)收益[12，13]。肺康復(fù)不僅僅是肺功能的康復(fù)，而且是心理、社會(huì)層面的整體的康復(fù)過(guò)程。運(yùn)動(dòng)鍛煉是肺康復(fù)的主要內(nèi)容，包含運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)形式、運(yùn)動(dòng)劇烈程度、運(yùn)動(dòng)維持時(shí)間、運(yùn)動(dòng)的頻率和運(yùn)動(dòng)間隔周期。運(yùn)動(dòng)鍛煉方式有下肢肌肉鍛煉、上肢肌肉訓(xùn)練、全身鍛煉3種。其中，上肢功率計(jì)法、舉重物、扔球等是上肢肌肉訓(xùn)練的表現(xiàn)形式，有助于增強(qiáng)輔助呼吸肌的力量和耐力，從而減輕患者勞力性呼吸困難的主觀感受[14]。呼吸肌訓(xùn)練方法主要包括腹肌爆發(fā)力的鍛煉、腹肌各部分靈活配合力量的鍛煉、腹肌與呼吸、發(fā)聲主動(dòng)配合感覺的鍛煉、控制膈肌能力的鍛煉、胸腹聯(lián)合呼吸基本狀態(tài)的訓(xùn)練、擴(kuò)展胸腹聯(lián)合式呼吸控制能力的練習(xí)。

有效咳嗽和排痰訓(xùn)練措施：排痰的目的是為了清除COPD患者呼吸道分泌物，降低空氣在氣道中的粘性及慣性阻力，減少細(xì)菌繁殖，從而有效改善肺通氣。由于COPD患者在冬春或者季節(jié)交替時(shí)咳嗽、咳痰癥狀明顯，可能出現(xiàn)急性加重、甚至肺部炎癥。如不能及時(shí)有效地咳嗽、排痰，可導(dǎo)致病情的加重、甚至并發(fā)I型或II型呼吸衰竭。因此要鼓勵(lì)并指導(dǎo)患者正確、有效咳嗽排痰。其方法包括：（1）胸部叩擊排痰法；（2）機(jī)械振動(dòng)法；（3）輔助呼吸法；（4）體位引流排痰法等。

營(yíng)養(yǎng)療法：在靜息狀態(tài)下處于高代謝狀態(tài)，長(zhǎng)期的營(yíng)養(yǎng)攝入不足和營(yíng)養(yǎng)成分吸收不完全導(dǎo)致COPD患者多存在不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良。COPD患者的營(yíng)養(yǎng)狀況和氣道阻塞的嚴(yán)重程度成正相關(guān)系。營(yíng)養(yǎng)不良也增加COPD患者感染的機(jī)會(huì)，是患者健康狀況、疾病預(yù)后的決定因素之一。營(yíng)養(yǎng)支持可以明顯提高緩解期慢性阻塞性肺疾病患者呼吸肌肌力和運(yùn)動(dòng)能力。建議營(yíng)養(yǎng)治療的總原則為（1）采用兩高一低的膳食（高蛋白質(zhì)、高脂肪、低碳水化合物）或胃腸外營(yíng)養(yǎng)；（2）蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物提供的熱量比重分別為20%，20%～30%，50%～60%；（3）蛋白質(zhì)每日攝取量為1．5～2.0g·kg-1·d-1；（4）每日按需補(bǔ)充各種維生素及微量元素。

3.藥物治療

藥物治療中，目前沒有任何一種藥物可以逆轉(zhuǎn)COPD疾病進(jìn)展或者有效地阻止肺功能的下降。因此，目前COPD藥物治療的目標(biāo)是避免接觸危險(xiǎn)因素，通過(guò)緩解癥狀和減輕患者臨床表現(xiàn)來(lái)提高生活質(zhì)量，降低患者未來(lái)健康惡化的風(fēng)險(xiǎn)[15]間斷性癥狀可采用短效支氣管擴(kuò)張劑（short-acting bronchodilators，SABA）。對(duì)于SABA難以控制的患者，可選擇長(zhǎng)效M 受體拮抗劑（long-acting anti-muscarinic antagonists，LAMA）、長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（long-acting β2 agonists，LABA）、LABA-吸入皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid，ICS）聯(lián)合使用，甲基黃嘌呤類藥物（如茶堿）單用或與SABA聯(lián)合使用。沙丁醇胺單用或與異丙托溴胺聯(lián)用常用于急救用藥。LABA和LAMA雖然通過(guò)不同的作用機(jī)制擴(kuò)張支氣管，都用于維持治療，如一天吸入一次的LAMA制劑噻托溴胺，一天吸入兩次的LABA制劑沙美特羅和福莫特羅，其中LAMA比LABA的支氣管擴(kuò)張作用更優(yōu)[16]。目前的觀點(diǎn)，由于LAMA能逆轉(zhuǎn)COPD患者占主導(dǎo)地位的膽堿能張力[17]，建議首選LAMA；當(dāng)單藥控制癥狀效果不佳時(shí)，聯(lián)用LABA和LAMA時(shí)更有效，而不良反應(yīng)未見明顯增加[18]。聯(lián)合應(yīng)用 LAMA、LABA、ICS治療重度 COPD患者可更好控制癥狀，改善呼吸困難，減少急救藥物的使用[19]，改善肺功能[19]，減少日間和夜間癥狀及急性加重，提高生活質(zhì)量。甲基黃嘌呤類藥物如茶堿不良反應(yīng)較大，僅作為三線用藥，因其低劑量時(shí)能增強(qiáng)皮質(zhì)激素的抗炎效果，因此可用于聯(lián)合治療極重度 COPD患者。有黏痰者可用化痰劑化痰，但不推薦常規(guī)使用，其它治療措施如抗氧化、羧甲半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸等，均可減少COPD急性加重的發(fā)生[20]。

茚達(dá)特羅、維蘭特羅、歐達(dá)特羅是新型LABA。茚達(dá)特羅是第一個(gè)作用迅速且真正24小時(shí)有效的的支氣管擴(kuò)張劑。對(duì)于大多數(shù)COPD患者，茚達(dá)特羅比福莫特羅、沙美特羅更有效，更安全。在體外實(shí)驗(yàn)中，歐達(dá)特羅具有接近完全的激動(dòng)β2受體的作用，和福莫特羅、沙美特羅相比，它對(duì)β2受體有更強(qiáng)的選擇性。COPD患者每日1次吸入5ug歐達(dá)特羅，連續(xù)使用1月，結(jié)果表明歐達(dá)特羅對(duì)支氣管擴(kuò)張作用能持續(xù)達(dá)24h。格隆溴銨是一種新出現(xiàn)的抗膽堿能藥物，能強(qiáng)有力的選擇性阻斷M3受體，起效快，可以持續(xù)24h擴(kuò)張支氣管。多個(gè)國(guó)家隨機(jī)、雙盲II期臨床試驗(yàn)中，中重度COPD患者每日1次，應(yīng)用7天后發(fā)現(xiàn)，給予格隆溴銨50～100ug，F(xiàn)EV1提高至少120ml。而另一種新型抗膽堿能藥物阿地溴銨對(duì)膽堿受體M3有高效選擇性，較格隆溴銨作用更強(qiáng)，起效時(shí)間約為用藥后15min，達(dá)峰時(shí)間2～3h。

研究表明，Rho激酶是能夠激活Rho蛋白，從而使肌球蛋白輕鏈鈍化，導(dǎo)致平滑肌的持續(xù)緊張，所以Rho激酶也是一個(gè)潛在的作用靶點(diǎn)。一些抑制Rho激酶活性的藥物，比如Y27632也在研發(fā)中。有體外研究顯示：BNP可以導(dǎo)致支氣管平滑肌遲緩，所以BNP受體也可能是一個(gè)潛在的靶點(diǎn)。

早期診斷和維持治療有助于改變COPD病程。臨床醫(yī)師和患者對(duì)COPD有高度警覺性有助于COPD的早期識(shí)別?；颊卟荒茏R(shí)別COPD早期癥狀是明確診斷的最大障礙，或認(rèn)為這些癥狀是由于年齡增大或吸煙引起。針對(duì)醫(yī)師和患者的教育程序?qū)τ谔岣逤OPD 早期癥狀和體征的識(shí)別是必要的，包括提高對(duì)COPD的認(rèn)識(shí)，如COPD并不局限于老年患者，也可影響30歲以上的年輕患者?？傊?，早期識(shí)別COPD并對(duì)COPD穩(wěn)定期進(jìn)行維持治療，可以減輕呼吸困難，減緩肺功能下降，降低急性加重的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

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