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    2型糖尿病患者骨代謝指標(biāo)與體質(zhì)量指數(shù)、胰島β細(xì)胞功能及骨密度相關(guān)性研究

    2018-01-17 10:58:50
    關(guān)鍵詞:負(fù)相關(guān)胰島骨密度

    葉 斌

    1948年Albright等[1]發(fā)現(xiàn)糖尿病與骨質(zhì)疏松相關(guān),初次提出了糖尿病性骨質(zhì)疏松的概念。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)糖尿病性骨質(zhì)疏松及繼發(fā)骨質(zhì)疏松性骨折比普通人群顯著升高[2],糖尿病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)病率高達(dá)20%~60%,且骨折的危險(xiǎn)性明顯高于普通人群[3]。糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松是骨骼系統(tǒng)出現(xiàn)的嚴(yán)重慢性并發(fā)癥,是引起持久嚴(yán)重疼痛和功能障礙的主要因素,通常早期無明顯癥狀,以骨量減少、骨質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)變化為特征,常常在輕微外力導(dǎo)致骨折后才被發(fā)現(xiàn)[4]。1型糖尿病引起的骨密度下降而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的結(jié)論已較為肯定[5],主要與胰島β細(xì)胞功能衰竭有關(guān),而2型糖尿?。═2DM)患者骨量變化可能受多種因素影響引起。本研究探討2型糖尿病骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)與體質(zhì)量指數(shù)、骨密度、胰島β細(xì)胞功能之間的關(guān)系。

    1 臨床資料

    1.1 一般資料 2013年3月—2015年3月在浙江省麗水市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿?。═2DM)患者120例,根據(jù)2000年WHO推薦的亞洲成年人肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],根據(jù)不同體質(zhì)量指數(shù)(BMI)分為三組:BMI≥24kg/m2為肥胖組,18.5Kg/m2≤BMI<24kg/m2為體質(zhì)量正常組,BMI<18.5g/m2為體質(zhì)量不足組。其中肥胖組40例,男20例,女20例,平均年齡(60.57±9.23)歲,平均病程(6.6±1.24年);體質(zhì)量正常組39例,男21例,女18例,平均年齡(61.32±9.78)歲,平均病程(6.8±1.46)年;體質(zhì)量不足組 41例,男 20例,女 21例,平均年齡(59.86±8.96)歲,平均病程(6.4±1.36)年。同時(shí)收集118名在我院體檢健康人群為健康對(duì)照組,男60名,女58名,平均年齡(60.32±9.22)歲。各組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有受試者均簽署知情同意書。

    1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):所有患者均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7],均應(yīng)用二甲雙胍片(格華止)口服控制血糖,均未使用其它口服降糖藥物及胰島素控制血糖。排除標(biāo)準(zhǔn):1型糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、繼發(fā)性糖尿病、繼發(fā)性肥胖、激素應(yīng)用史、維生素D及抗骨質(zhì)疏松藥物使用史、影響骨代謝藥物使用史、脆性骨折病史、急慢性感染炎癥、嚴(yán)重肝腎功能不全、妊娠、哺乳、口服避孕藥物史。

    表1 各組研究對(duì)象生化指標(biāo)比較(±s)

    表1 各組研究對(duì)象生化指標(biāo)比較(±s)

    注:與健康對(duì)照組比較,*P<0.05;BMI:體質(zhì)量指數(shù);HbA1c:糖化血紅蛋白;Ca:鈣;P:磷;FPG:空腹血糖;FINS:空腹胰島素;HOMA-β:穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島β細(xì)胞功能

    組別肥胖組體質(zhì)量正常組體質(zhì)量不足組健康對(duì)照組例數(shù)403941118BMI(kg/m2)28.32±4.31*21.22±2.5017.63±0.86*21.21±2.52HbA1c(%)8.9±2.3*9.0±1.9*8.8±2.1*5.1±1.4Ca(mmol/L)2.19±0.092.18±0.082.17±0.092.22±0.08P(mmol/L)1.28±0.241.30±0.271.31±0.221.25±0.18FPG(mmol/L)7.45±1.81*7.81±2.90*7.34±2.60*5.38±2.22FINS(mIU/L)7.65±1.925.21±1.68*3.74±1.83*6.66±1.78HOMA-β 84.66±12.8752.50±11.76*44.38±12.14*88.52±10.23

    表2 各組研究對(duì)象骨代謝指標(biāo)比較(±s)

    表2 各組研究對(duì)象骨代謝指標(biāo)比較(±s)

    注:與健康對(duì)照組比較,*P<0.05;BGP:骨鈣素;25(OH)D3:25羥維生素 D3;CTX:Ⅰ型膠原羧基末端肽;OPG:骨保護(hù)素;PTH:甲狀旁腺激素

    組別肥胖組體質(zhì)量正常組體質(zhì)量不足組健康對(duì)照組例數(shù)403941118BGP(μg/L)15.2±2.6815.0±5.19*14.8±2.09*16.2±2.3225(OH)D3(μg/L)61.5±13.043.3±19.728.7±11.863.4±25.5CTX(pg/L)0.34±0.110.44±0.16*0.52±0.20*0.32±0.12OPG(pg/L)0.52±0.090.81±0.12*1.01±0.14*0.47±0.08PTH(ng/L)46.9±17.846.2±16.956.4±17.946.0±19.1

    2 方法

    2.1 BMI及生化指標(biāo)檢測(cè) 統(tǒng)一由專人使用同一測(cè)量工具測(cè)定身高、體質(zhì)量,并計(jì)算BMI,BMI=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)。所有受試者清晨空腹(禁食禁飲8h)抽靜脈血,采用美國貝克曼公司AU5821全自動(dòng)生化儀測(cè)定空腹血糖(FPG)、血鈣(Ca)、血磷(P),采用愛爾蘭Trinity Biotech公司Hb9210分析儀檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c),采用美國貝克曼公司DXI800分析儀儀測(cè)定甲狀旁腺激素(PTH),采用德國西門子公司ADVIA Centaur XP全自動(dòng)免疫分析儀檢測(cè)空腹胰島素(FINS),采用德國羅氏公司Cobas e411分析儀檢測(cè) 25羥維生素 D3(25-(OH)D3)、Ⅰ型膠原羧基末端肽(CTX)、骨鈣素(BGP)、骨保護(hù)素(OPG)。

    2.2 評(píng)估胰島β細(xì)胞功能 應(yīng)用穩(wěn)態(tài)模型[8]評(píng)估胰島 β細(xì)胞功能(HOMA-β)。β 細(xì)胞功能=20×FINS(mU/L)/[FPG(mmol/L)-3.5]。

    2.3 骨密度測(cè)定 應(yīng)用美國通用GE公司的雙能X線骨密度儀測(cè)定受試者,腰2椎體(L2)正位腰椎骨密度及股骨頸(FN)骨密度,單位g/m2,并自動(dòng)計(jì)算T值評(píng)分,按照1998年WHO骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)[9],T≤-2.5SD為骨質(zhì)疏松,T>-2.5SD為非骨質(zhì)疏松。

    2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)量數(shù)據(jù)均值用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s) 表示。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化為正態(tài)分布后進(jìn)行分析,采用t檢驗(yàn),相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    3 結(jié) 果

    3.1 各組生化指標(biāo)比較 體質(zhì)量不足組、體質(zhì)量正常組及肥胖組FPG、HbA1c均高于健康對(duì)照組(P<0.05),而體質(zhì)量不足組及體質(zhì)量正常組HOMA-β指數(shù)、FINS均低于健康對(duì)照組(P<0.05)。肥胖組HOMA-β指數(shù)、FINS與健康對(duì)照組比較無明顯差異(P>0.05)。體質(zhì)量不足組、體質(zhì)量正常組及肥胖組Ca、P與健康對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>均0.05)。見表1。

    3.2 各組骨代謝指標(biāo)比較 體質(zhì)量不足組及體質(zhì)量正常組CTX、OPG均高于健康對(duì)照組(P均<0.05),而體質(zhì)量不足組及體質(zhì)量正常組BGP均低于健康對(duì)照組(P 均<0.05)。肥胖組 CTX、OPG、BGP 與健康對(duì)照組比較無明顯差異(P均>0.05)。見表2。

    3.3 各組骨密度比較 體質(zhì)量不足組和體質(zhì)量正常組L2及股骨頸骨密度均顯著低于健康對(duì)照組(P均<0.05),而肥胖組L2及股骨頸骨密度與健康對(duì)照組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>均0.05)。見表3。

    表3 各組研究對(duì)象骨密度比較(g/m2,±s)

    表3 各組研究對(duì)象骨密度比較(g/m2,±s)

    注:與健康對(duì)照組比較,*P<0.05;L2:第 2腰椎;FN:股骨頸

    組別肥胖組體質(zhì)量正常組體質(zhì)量不足組健康對(duì)照組例數(shù)403941118L21.28±0.131.22±0.13*0.80±0.11*1.30±0.12FN 1.03±0.080.91±0.09*0.75±0.14*1.02±0.10

    3.4 骨代謝指標(biāo)與骨密度、體質(zhì)量指數(shù)及胰島β細(xì)胞功能相關(guān)因素分析 Pearson相關(guān)分析表明,CTX與 HOMA-β呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),CTX 與 BMD呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),CTX 與 BMI呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),OPG與 HOMA-β 呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),OPG 與 BMD呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),OPG 與 BMI呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),BGP與 HOMA-β 呈正相關(guān)(P<0.05),BGP與 BMD呈正相關(guān)(P<0.05),BGP 與 BMI呈正相關(guān)(P<0.05),PTH及 25(OH)D3與 BMD、BMI及 HOMA-β 均無明顯相關(guān)性(P值均>0.05)。見表 4。

    表4 各組研究對(duì)象骨代謝指標(biāo)與骨密度、體質(zhì)量指數(shù)及胰島β細(xì)胞功能相關(guān)因素分析

    4 討論

    研究顯示,約50%糖尿病可并發(fā)骨質(zhì)疏松,隨著患者的壽命和病程逐漸延長(zhǎng),糖尿病骨質(zhì)疏松呈上升趨勢(shì)[10-11],已經(jīng)成為嚴(yán)重社會(huì)健康問題。一項(xiàng)入選93例老年男性T2DM患者和125名健康老年男性對(duì)照者的研究顯示,兩組之間年齡、腰臀比、血壓、BMI和睪酮水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但T2DM組骨量減少或骨質(zhì)疏松的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(59.14%比24%,P<0.01)[12]。我們研究表明體質(zhì)量不足及體質(zhì)量正常T2DM患者的骨密度、HOMA-β指數(shù)明顯低于健康對(duì)照組(P<0.05),與上述研究認(rèn)為T2DM患者骨量減少及骨質(zhì)疏松發(fā)生率相對(duì)增高有相似之處,但肥胖組T2DM患者的骨密度、HOMA-β指數(shù)與健康對(duì)照組比較無明顯差異(P>0.05),提示肥胖組骨密度相對(duì)較高。進(jìn)一步作相關(guān)因素分析顯示BGP與HOMA-β指數(shù)呈正相關(guān),故我們推測(cè)肥胖似乎對(duì)骨有保護(hù)作用,可能是由于肥胖者外周脂肪組織中的睪酮向雌二醇轉(zhuǎn)化及雄烯二酮向雌酮轉(zhuǎn)化較多的緣故,肥胖使骨負(fù)荷增加,對(duì)骨形成有利刺激作用。肥胖和胰島素抵抗患者常伴有血漿性激素結(jié)合球蛋白降低,導(dǎo)致游離雌激素和睪酮升高,有利于對(duì)抗骨量丟失,從而保持或使骨密度增加。更重要的是,胰島素對(duì)骨生成有促進(jìn)作用,它通過與成骨細(xì)胞表面的胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體結(jié)合,刺激骨細(xì)胞增殖,刺激骨形成。而體質(zhì)量下降組及體質(zhì)量正常胰島β細(xì)胞功能相對(duì)下降,致使胰島素相對(duì)減少,當(dāng)胰島素不足時(shí),其對(duì)骨組織內(nèi)的糖蛋白和Ⅰ型膠原合成作用減弱,相對(duì)分解增多,導(dǎo)致骨基質(zhì)減少,引起骨礦物質(zhì)無處沉積而丟失;胰島素具有抑制cAMP合成作用,可刺激骨吸收作相對(duì)增強(qiáng),骨質(zhì)丟失;同時(shí)胰島素缺乏時(shí),對(duì)成骨細(xì)胞合成骨鈣素有抑制作用,使骨的轉(zhuǎn)換率下降,骨形成減少;胰島素對(duì)25-羥化酶有興奮作用,可協(xié)同甲狀旁腺激素調(diào)節(jié)α-羥化酶活性,當(dāng)胰島素缺乏時(shí),該酶活性降低,從而影響腸對(duì)鈣的吸收,引起骨量降低;成骨細(xì)胞表面有胰島素受體,胰島素缺乏時(shí),促進(jìn)骨細(xì)胞內(nèi)氨基酸蓄積,骨膠原合成作用減弱,成骨細(xì)胞數(shù)量減少,活性降低[10-11]。糖尿病的高尿糖形成高滲透性利尿作用,導(dǎo)致對(duì)鈣、磷、鎂等重吸收顯著下降,使尿鈣、磷、鎂過量丟失,致使血鈣、磷、鎂下降,低血鈣及低血鎂繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn),引起甲狀旁腺激素分泌增多,從而激活破骨細(xì)胞,使骨鈣動(dòng)員,骨質(zhì)脫鈣,骨密度下降[10-11,13]。長(zhǎng)期高血糖,導(dǎo)致過多的糖基化終末產(chǎn)物形成,可影響蛋白質(zhì)的理化性質(zhì),引起成骨作用降低,可刺激破骨細(xì)胞吸收因子腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6的形成增多,使骨吸收增加,導(dǎo)致骨量丟失[10,13]。

    在骨質(zhì)疏松發(fā)生過程中,BMD的改變較慢,這給骨質(zhì)疏松的早期診斷和治療帶來了一定困難。而骨代謝標(biāo)志物的變化相對(duì)骨密度變化要提早很多,可早期發(fā)現(xiàn)骨代謝異常,對(duì)早期診斷骨質(zhì)疏松有重要價(jià)值。另外,骨代謝指標(biāo)具有及時(shí)、敏感、特異等優(yōu)點(diǎn)[14-15]。Dobnig等[16]研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者具有較低PTH和BGP水平。BGP由成骨細(xì)胞生成,是評(píng)估骨轉(zhuǎn)換率及骨形成的特異性標(biāo)志之一。一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn),血清BGP水平與血糖和軀體體脂含量呈負(fù)相關(guān),與胰島素敏感性以及分泌呈正相關(guān)[17]。血清BGP通過增強(qiáng)胰島素對(duì)體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)其調(diào)節(jié)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,缺乏BGP的小鼠表現(xiàn)胰島β細(xì)胞增殖能力減退、胰島素抵抗以及內(nèi)臟脂肪含量異常[18]。一項(xiàng)對(duì)日本老年男性的研究表明,血清非羧基的BGP的含量與研究人群的血糖指數(shù)以及胰島素抵抗水平呈負(fù)相關(guān)(γ=-0.159,P<0.001;γ=-0.113,P<0.0001)[19]。臨床觀察 T2DM 患者血清總 BGP 濃度和非羧化BGP可能影響胰島素的分泌以及體內(nèi)葡萄糖耐受性[20]。OPG和核因子κΒ受體活化子配體(RANKL)是骨代謝過程中起調(diào)節(jié)作用的生物活性物質(zhì),OPG通過與RANKL競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合其受體核因子κΒ受體活化子而減弱破骨細(xì)胞的分化及成熟[21]。體內(nèi)外研究均顯示骨量的丟失與RANKL的上調(diào)及OPG的下調(diào)有關(guān)[22]。國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)男性T2DM患者的OPG水平升高[23-24]。同樣,女性T2DM患者的OPG水平也有升高趨勢(shì),其機(jī)制可能是為對(duì)抗糖尿病狀態(tài)下骨吸收增強(qiáng),但確切的機(jī)制還待進(jìn)一步研究證實(shí)。我們研究發(fā)現(xiàn),在T2DM不同體質(zhì)量指數(shù)組中,其Ca、P、PTH、25(OH)D3水平與健康對(duì)照組無明顯差異。而T2DM中正常體質(zhì)量組及低體質(zhì)量組CTX、OPG高于及健康對(duì)照組,BGP、HOMA-β指數(shù)前者低于后者(P<0.05),肥胖組 CTX、OPG、BGP、HOMA-β指數(shù)與健康對(duì)照組比較無明顯差異。進(jìn)一步相關(guān)因素分析顯示 CTX、OPG與 BMI呈負(fù)相關(guān),BGP與BMI呈正相關(guān),CTX與HOMA-β指數(shù)呈負(fù)相關(guān),BGP與HOMA-β指數(shù)呈正相關(guān)(P<0.05)。既往研究表明,常規(guī)臨床化學(xué)檢測(cè)雖可反應(yīng)映體內(nèi)激素狀況及其對(duì)骨骼的刺激情況[25],但無法客觀及時(shí)反映反應(yīng)此時(shí)的骨轉(zhuǎn)換狀態(tài),更無法預(yù)測(cè)骨密度的改變。但我們研究結(jié)果表明T2DM患者骨代謝指標(biāo)CTX、BGP、OPG變化差異不僅在一定程度上反應(yīng)體質(zhì)量指數(shù)及胰島β細(xì)胞功能的差異,而且同時(shí)也反映骨密度差異,故我們推測(cè)骨代謝指標(biāo)可作為骨質(zhì)疏松早期預(yù)測(cè)強(qiáng)有力指標(biāo)。在歐美國家,已有大量流行病學(xué)調(diào)查表明,骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物有利于提供骨折風(fēng)險(xiǎn)信息,但仍需要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)一步支持。另外,本研究不足之處在于未將性激素及不同性別納入研究中,不能排除性別及性激素水平差異對(duì)上述研究結(jié)果的干擾,在今后研究中應(yīng)將其納入研究范疇中。

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