強(qiáng)化代謝控制對(duì)2型糖尿病并腎臟疾病患者IL—6、IL—18水平的影響

郭星榮+吳標(biāo)良+王民登+周連吉+黃鍵生

【摘要】目的觀察強(qiáng)化代謝控制對(duì)2型糖尿病并腎臟疾病（Type 2 diabetic kidney disease，T2DKD）患者白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素18（IL-18）的影響，探討強(qiáng)化代謝控制對(duì)延緩DKD進(jìn)展的作用。方法選擇2013年1月至2015年12月在右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院的T2DKD Ⅲ～Ⅳ期患者120例，隨機(jī)分成兩組，常規(guī)治療組（A組）及強(qiáng)化治療組（B組），每組60例，分別給予常規(guī)治療及強(qiáng)化治療6個(gè)月，使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測兩組治療前后血清IL-6、IL-18水平，同時(shí)檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、血壓水平。結(jié)果綜合代謝控制6個(gè)月后，常規(guī)治療組收縮壓（SBP）無明顯變化（P>005），兩組其余各代謝、血壓及炎癥指標(biāo)水平均明顯下降（P<0.05或0.01），與治療前相比，強(qiáng)化治療組各代謝指標(biāo)、血壓下降更為顯著，且IL-6、IL-18水平顯著降低（P<0.05或0.01），而常規(guī)治療組IL-6、IL-18無明顯變化（P>005）。結(jié)論強(qiáng)化代謝控制可降低IL-6、IL-18水平，有利于延緩T2DKD進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】強(qiáng)化代謝控制；糖尿病腎臟疾病；白細(xì)胞介素6；白細(xì)胞介素18

中圖分類號(hào)：R587.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.06.004

【Abstract】ObjectiveTo observe the effect of intensive metabolic control on the levels of IL-6 and IL-18 in T2DKD（Type 2 diabetic kidney disease）patients，so as to investigate the effect of intensive metabolic control on delaying the progression of DKD.Methods120 patients with T2DKD stage Ⅲ to Ⅳ and hospitalized in Affiliated Hospital of Youjiang Medical University from January，2013 to December，2015 were selected.All patients were randomly divided into conventional treatment group（group A） and intensive treatment group（group B），with 60 cases in each group，and the two groups were given conventional treatment and intensive treatment for 6 months，respectively.Enzyme linked immunosorbent assay（ELISA）was used to detect the levels of serum IL-6 and IL-18 in the two groups before and after treatment.Meanwhile，glycosylated hemoglobin（HbA1c），fasting blood glucose（FBG），2 h postprandial blood glucose（2 h PG）total cholesterol（TC），low density lipoprotein（LDL-C），triglyceride（TG）and blood pressure levels were also detected.ResultsAfter 6 months of intensive metabolic control，the systolic blood pressure（SBP）did not change significantly in the conventional treatment group（P>0.05），the levels of other metabolism，blood pressure and inflammatory indexes in the two groups significantly decreased（P<0.05 or 001）.Compared with those before treatment，the indexes of metabolism and blood pressure in the intensive treatment group decreased more significantly，and the levels of IL-6 and IL-18 significantly decreased （P<0.05 or 0.01），but there was no significant change in IL-6 and IL-18 levels in the conventional treatment group（P>0.05）.ConclusionIntensive metabolic control can reduce the levels of IL-6 and IL-18，which is beneficial to delay the progression of T2DKD.

【Key words】intensive metabolic control；DKD；IL-6；IL-18

近年來糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）的患病率逐漸上升，而糖尿病腎臟疾?。╠iabetic kidney disease，DKD）是DM最為常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是糖尿病患者致殘、致死的重要原因。在發(fā)達(dá)國家，DKD已經(jīng)上升為終末期腎?。‥SRD）的首位原因，而在我國由DKD所導(dǎo)致的ESRD患者以每年8%～10%的速度遞增，但DKD的發(fā)病機(jī)制至今仍未闡明，DKD治療難度大、效果不佳，國內(nèi)外研究顯示炎癥因子白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素18（IL-18）在DKD的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用[1]，強(qiáng)化代謝控制是目前糖尿病治療的重要手段。本研究擬通過觀察強(qiáng)化代謝控制對(duì)IL-6、IL-18的影響，以探討強(qiáng)化代謝控制對(duì)延緩DKD進(jìn)展的作用。1資料與方法1.1 一般資料選擇2013年1月至2015年12月在右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院診斷為2型糖尿病（T2DM）合并DKDⅢ～Ⅳ期的患者共120例，隨機(jī)分成兩組，T2DKD常規(guī)治療組（A組）60例，男33例，女27例，平均年齡（57.8±8.1）歲，平均病程（8.4±7.4）年；T2DKD強(qiáng)化治療組（B組）60例，男32例，女28例，平均年齡（55.1±11.3）歲，平均病程（7.5±6.1）年。診斷依據(jù)1999年WHO糖尿病診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)、2013年中國2型糖尿病防治指南[2]及2007年美國腎臟病基金會(huì)（NKF）腎臟病生存質(zhì)量指南[3]。排除以下情況患者：（1）心、腦、肝、肺、腎等器官功能衰竭及血液風(fēng)濕疾??；（2）泌尿系統(tǒng)結(jié)石、腎炎以及非DKD引起的高血壓及其他原因引起的腎?。唬?）糖尿病酮癥酸中毒；（4）腎功能在短時(shí)間內(nèi)迅速惡化、糖尿病病程不長、腎功能無異常而伴有突然出現(xiàn)的水腫、大量蛋白尿、無視網(wǎng)膜病變，伴有明顯的血尿、合并明顯的異常管型等。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者簽署知情同意書。endprint

1.2治療方法A組常規(guī)控制血糖、血壓、血脂，B組強(qiáng)化控制血糖、血壓、血脂至目標(biāo)值， 根據(jù)2013版中國2型糖尿病控制指南[2]，強(qiáng)化控制目標(biāo)如下：空腹血糖（FBG）<6.1 mmol/L、餐后2小時(shí)血糖（2hPG）<8.0 mmol/L、糖化血紅蛋白（HbA1c）<65%、總膽固醇（TC）<4.5 mmol/L、甘油三酯（TG）<1.7 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）<1.8 mmol/L、血壓（BP）<130/80 mmHg。

1.3標(biāo)本采集①空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血4 ml，25℃左右靜置30 min，然后離心20 min（3000轉(zhuǎn)/min）；測定血糖、糖化血紅蛋白、血脂組合、腎功能等生化指標(biāo)（使用美國貝克曼COULTER LX20全自動(dòng)生化分析系統(tǒng)）；留取晨尿測定尿白蛋白與肌酐比值。②測定血清IL-6和IL-18：使用ELISA專用試劑盒，試劑分別由上海西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司、廈門慧嘉生物科技有限公司提供。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。2結(jié)果兩組患者性別、年齡、糖尿病病程相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有較好可比性。治療前兩組患者糖代謝指標(biāo)（FBG、2hPG、HbA1c）、脂代謝指標(biāo)（TC、TG、LDL-C）及血壓（SBP、DBP）、炎癥指標(biāo)（IL-6、IL-18）相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，A組SBP無明顯變化（P>0.05），兩組其余各代謝、血壓及炎癥指標(biāo)水平均明顯下降（P<0.05或P<001），與治療前相比，B組各代謝指標(biāo)、血壓下降更為顯著，且IL-6、IL-18水平顯著降低（P<0.05或P<0.01），A組IL-6、IL-18無明顯變化（P>0.05）。見表1。

3討論T2DM是以慢性持續(xù)血糖升高為主要特征的代謝性代謝綜合征，T2DM的發(fā)病率越來越高，DKD等T2DM并發(fā)癥的發(fā)病率也與日俱增，DKD給人民群眾帶來的危害成為公共衛(wèi)生事業(yè)的棘手問題[4]。盡管如此，T2DM、DKD的具體發(fā)病機(jī)制尚未得到闡明，各種治療方案總體療效不佳，長期的臨床實(shí)踐顯示傳統(tǒng)的治療方法并不能明顯延緩DKD的進(jìn)程。近年來，T2DM、DKD發(fā)病機(jī)制方面的研究熱點(diǎn)之一為微炎癥反應(yīng)及針對(duì)抗炎癥反應(yīng)治療的新措施。

本研究探討了強(qiáng)化綜合代謝控制對(duì)T2DKD患者炎癥因子IL-6、IL-18表達(dá)的影響，ELISA結(jié)果顯示強(qiáng)化綜合代謝控制6個(gè)月后，IL-6、IL-18在強(qiáng)化治療組血清中的表達(dá)水平明顯下降，與常規(guī)治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，強(qiáng)化血糖、血脂、血壓這些基礎(chǔ)的代謝指標(biāo)治療達(dá)標(biāo)可能可以減輕、延緩DKD，其機(jī)制可能是：①強(qiáng)化血糖控制使T2DKD患者血糖平穩(wěn)、快速下降，抑制了“高糖毒性”促發(fā)的微炎癥反應(yīng)：研究表明，“高糖毒性”的內(nèi)環(huán)境可刺激AGEs形成，同時(shí)刺激腎臟固有細(xì)胞釋放和表達(dá)多種細(xì)胞炎性因子（如IL-18、NO、IL-6、IL-1等）[5]。②調(diào)脂治療抑制“脂毒性”所促發(fā)的炎癥反應(yīng)：脂毒性可促發(fā)炎癥反應(yīng)[11]，導(dǎo)致腎損傷，脂毒性對(duì)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞功能損害主要使血管內(nèi)皮功能紊亂，這也是T2DKD患者血管并發(fā)癥產(chǎn)生的基礎(chǔ)[6]和并發(fā)癥發(fā)展惡化的始動(dòng)及關(guān)鍵因素，血管內(nèi)皮細(xì)胞通過分泌如內(nèi)皮素、血管性假血友病因子、前列環(huán)素及血管內(nèi)皮舒張因子等一系列生物活性物質(zhì)，促進(jìn)炎癥及免疫反應(yīng)，血栓形成、血管壁病變等病理過程也加劇[7～8]。而T2DM長期存在的高代謝綜合——糖毒性、脂毒性和高血壓又進(jìn)一步損害血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[9～10]。氧化LDL（ox-LDL）本身具有趨化單核/巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的作用，脂蛋白被單核/巨噬細(xì)胞攝取后變?yōu)榕菽?xì)胞，釋放溶酶體酶、中性蛋白酶、β-葡萄糖醛酸酶等多種蛋白酶和活性氧分子，介導(dǎo)腎臟損傷；泡沫細(xì)胞還可以通過產(chǎn)生趨化蛋白，吸引各種炎性細(xì)胞浸潤。另外，位于GBM的葡萄糖胺與修飾的LDL過多結(jié)合，使GBM對(duì)蛋白的通透性增加，蛋白漏出，促發(fā)腎間質(zhì)組織類似細(xì)胞炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腎小管間質(zhì)發(fā)生纖維化。過度堆積的脂肪組織被脂毒性的FFA激發(fā)，大量釋放IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、巨噬細(xì)胞趨化蛋白 （MCP-1）等炎癥因子[12～14]，這些炎癥因子與脂肪組織和其他組織細(xì)胞的模式識(shí)別受體、經(jīng)典細(xì)胞因子受體結(jié)合，干擾機(jī)體的糖、脂正常代謝及損害腎臟功能。

鑒于IL-6、IL-18與DKD發(fā)生發(fā)展的密切相關(guān)性，強(qiáng)化代謝控制可能通過降低與DKD進(jìn)展密切相關(guān)的炎癥因子IL-6、IL-18水平，從而延緩T2DKD患者病情的進(jìn)展。

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（收稿日期：2017-07-02修回日期：2017-08-25）

（編輯：潘明志）endprint