組織間放療與傳統(tǒng)腔內放療治療宮頸癌的前瞻性臨床對照研究

徐志淵 ，林連興 ，陳楚云 ，朱楚云 ，陳作明

(1.香港大學深圳醫(yī)院，深圳 518053； 2.汕頭市中心醫(yī)院，汕頭 515041)

宮頸癌(cerical cancer)是我國常見的婦科惡性腫瘤之一,外照射放療+單藥周方案化療+后裝近距離放療為標準推薦治療，其中傳統(tǒng)宮腔管+雙側陰道穹窿管后裝放療被廣泛應用。本院采用組織間插植腔內后裝近距離放療與傳統(tǒng)腔內宮腔管和雙側陰道穹窿管后裝近距離放療治療宮頸癌，觀察比較了其臨床療效及毒副作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 2011年3月—2012年9月,于本院放療科首診并確診的60例宮頸癌患者，隨機分為對照組和實驗組各30例。按國際婦產科協(xié)會(FIGO)標準，實驗組IB期2例，ⅡA期6例，ⅡB期15例，ⅢA期2例，ⅢB期3例，ⅣA期2例。對照組 IB期4例，ⅡA期2例，ⅡB期15例，ⅢA期4例，ⅢB期5例。本研究方案有通過倫理委員會審議并取得入組患者知情同意。兩組患者的一般情況具有可比性(P>0.05)。

1.2入組和排除標準 入組標準：①年齡18～75歲；②經病理確診為宮頸惡性腫瘤的初診病人；③臨床分期為IB2-ⅣA期；④卡氏(KPS)≥70分，丙氨酸轉氨酶(ALT)和天冬氨酸轉氨酶(AST)<正常的2倍，白細胞≥4×109/L，血小板≥100×109/L。排除標準：①妊娠婦女或正在哺乳期婦女；②對鉑類化療藥過敏者；③有放化療禁忌癥者；④正在參加其他臨床試驗的受試者或30 d內參加其他臨床試驗者；⑤研究者認為不適合入組者。

1.3治療方法 兩組患者均根據(jù)情況給予升白、對癥、支持、營養(yǎng)、抗炎、激素等支持治療，均采用同期單藥化療，給予順鉑20 mg/m2或卡鉑(AUC2)，每周1次，共6次。同時兩組均采用聯(lián)合常規(guī)分割外照射放療，1.8～2 Gy/次、1次/d，5次/周，預防劑量46～50 Gy，若伴有盆腔或腹主動脈旁淋巴結轉移，則針對淋巴結轉移灶加量放療10 Gy/5F，兩組患者原發(fā)灶累積劑量均為80～90 Gy(等效生物劑量)。在此基礎上對照組采用傳統(tǒng)腔內宮腔管和雙側陰道穹窿管后裝近距離放療，實驗組采用組織間插植腔內后裝近距離放療，放療1次/周，連續(xù)5周。放療機器使用美國瓦里安23EX直線加速器，采用真空墊固定，定位前和放療前排便，并在小便后飲水500 ml并憋尿1 h后行定位或放療，采用專用CT或X線模擬機定位，參考盆腔MRI在CT圖像上勾畫靶區(qū)，用治療計劃系統(tǒng)下制定三維適形放療計劃，部分患者采用專用X線模擬機定位。療程結束1個月內復查盆腔MRI或彩超，同時對近期療效、放化療毒副作用和生存率進行評價。

1.4療效評價標準及觀察指標

1.4.1療效評價標準 采用WHO實體瘤評價標準[1]：完全緩解：所有可見病變完全消失并至少維持4周，部分緩解：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少25%，維持4周，穩(wěn)定：腫瘤病灶兩徑乘積縮小<25%或增大<25%，進展：腫瘤病灶兩徑乘積增大>25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

1.4.2觀察指標 記錄所有患者隨訪至2016年9月期間的生存狀態(tài)及治療失敗情況，觀察兩組患者治療后近期及遠期損傷， 采用CTCAE3.0標準[1]記錄所有患者在放化療過程出現(xiàn)的毒副作用。

1.5統(tǒng)計方法 評價兩組患者的近期療效，并采用Kaplan-Meier 方法計算生存率，生存差異采用Log-rank檢驗。比較近期及遠期毒性反應采用χ2檢驗。

2 結果

2.1兩組宮頸癌患者的近期療效比較 所有60例宮頸癌患者均順利完成上述放療計劃，放療結束后復查盆腔MRI或彩超以評價盆腔腫物近期療效，其中實驗組總有效率為100%，對照組總有效率為86.7%(P<0.05)，兩組總有效率比較有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組宮頸癌患者的近期療效比較 例(%)

2.2兩組宮頸癌患者的生存率比較 采用kaplan-meier生存分析log-rank顯示，實驗組生存率有提高趨勢，但是無明顯統(tǒng)計學差異(P> 0.05)。見表2和圖1。

表2 兩組宮頸癌患者4年的生存率比較 例(%)

圖1 兩組宮頸癌患者4年的生存曲線

2.3兩組宮頸癌患者放化療的近期毒副作用 兩組均發(fā)生不同程度的白細胞、血紅蛋白、血小板和中性粒細胞降低以及急性放射性腸炎和急性放射性膀胱炎等毒副作用，但兩組近期毒副作用無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表3。

表3 兩組宮頸癌患者放化療的近期毒副作用 例

2.4兩組宮頸癌患者放化療的晚期損傷 兩組均發(fā)生不同程度的晚期放射性直腸炎和晚期放射性膀胱炎，兩組比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表4。

表4 兩組宮頸癌患者放化療的晚期損傷

2.5兩組宮頸癌患者放化療失敗 實驗組復發(fā)3例，遠處轉移2例，其中1例復發(fā)患者目前仍帶瘤生存；對照組復發(fā)5例，遠處轉移4例，復發(fā)合并遠處轉移1例，其中1例復發(fā)患者和1例遠處轉移患者目前仍帶瘤生存。兩組放化療失敗例數(shù)無統(tǒng)計學差異(χ2=1.491，P>0.05)。

3 討論

2002年全球宮頸癌發(fā)病人數(shù)為493,200例，每年死亡人數(shù)為273,500例。宮頸癌是世界范圍內女性最常見的第三大腫瘤，78%的病例發(fā)生于發(fā)展中國家，亞洲女性的宮頸癌發(fā)病率仍居高不下。宮頸癌是我國女性生殖道惡性腫瘤的首位，成為目前嚴重的社會公共衛(wèi)生問題[1]。

近年來，國內外大量的有關宮頸癌同步放化療與單純放療的大樣本前瞻性隨機對照分組臨床研究(包括GOG85、GOG120、RTOG9001、GOG123和NCICD等)表明，以順鉑為基礎的同步放化療較單純放療提高了生存率、使死亡風險降低了30%～50%，因而被美國國家癌癥研究所推薦為晚期宮頸癌治療的新標準。美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)專家組亦一致認為同步化放療應成為IB2-ⅣA期宮頸癌患者的初始治療選擇。

目前公認的放療模式為外照射+后裝治療。后裝治療的方式方法在不同的放療中心有較大差異，傳統(tǒng)的后裝治療為采用宮腔管及雙側陰道穹窿管治療，該治療方法對宮腔管和引導穹窿管的直徑、長度、角度的選擇要求很好，且宮頸癌患者每次治療時器官的位置不同導致每次的施源器選擇不盡相同，因此難以準確預估最佳的施源器型號[2]。另外每次治療過程中需要經過放置施源器、模擬CT定位、執(zhí)行放療計劃，患者需要被不斷的運輸，研究顯示這樣會導致施源器移位和劑量位置移位[3]，另外，理論上也存在難以避免的缺陷[4,5]：①陰道前后的膀朧、直腸受照劑量過高，而宮頸及周圍劑量不足；②對于宮旁侵犯的患者難以達到理想的劑量分布，而組織間插植放療是將具有針狀外套的放射源直接插入腫瘤組織內進行放療，可以克服上述缺陷，具有效果好、治療時間短及周圍組織損傷小等優(yōu)點；③對于宮頸管粘連或腫瘤堵塞的患者，腔內放療難以進行，而外照射補量難以達到理想的劑量要求，后裝治療仍然是宮頸癌根治性放療的標準組成?？梢?，組織間插植放療可以克服傳統(tǒng)的后裝治療的上述缺陷，在降低副作用的前提下可以提高腫瘤劑量，可以更好地控制腫瘤。后裝放療由于宮頸局部巨大腫塊，宮頸外口顯示不清，給放置陰道或宮腔施源器帶來一定困難，每次后裝腔內置管治療后，隨腫瘤體積的變化，A點(后裝放療劑量參考點)人為因素很大，勢必造成A點劑量的不確定性。Alezra等[6]研究發(fā)現(xiàn)，分次腔內置管時A點劑量變化達33%～35%，瘤體內劑量不均勻。Kim[7]研究腔內照射常規(guī)梨形劑量分布可能不能完全包括大體積腫瘤，成為腫瘤未控和復發(fā)的重要原因。組織間插植放射治療是將具有針狀外套的放射源直接插入腫瘤內進行放射治療，使插植平面及插植體積內的劑量相對均勻，對瘤體的適合度較傳統(tǒng)近距離照射明顯提高。而且它使腫瘤組織本身得到高劑量照射，腫瘤周圍正常組織受量少， 減少了放療反應，提高了療效。初始的組織間放療給予腫瘤的消除劑量，瘤體縮小顯著，且對活動性出血患者，亦有很好的止血效果，這些可能是造成組織間插植放療的有效率高于傳統(tǒng)腔內放療的原因之一。目前，國內外可見比較組織間放療和傳統(tǒng)腔內放療治療宮頸癌的比較研究報道，但是這些研究基本均是作為術前新輔助治療手段，根治性全程放療治療宮頸癌的研究則更少。

本研究采用組織間插值放療+外照射放療+同期化療治療非手術宮頸癌，以期提高腫瘤放療療效的同時降低放療反應，進而得到生存獲益，結果顯示兩組副作用無統(tǒng)計學差異，但對照組存在3級的晚期放療毒副作用，而實驗組較少。本研究受課題研究時間限制，樣本量和隨訪時間有限，雖然實驗組較對照組生存率有提高的趨勢，但是統(tǒng)計學顯示4年內的生存率無明顯差異。

綜上所述，組織間插值放療+外照射放療+同期化療治療非手術宮頸癌有提高生存率的趨勢，但未得到統(tǒng)計學差異，后續(xù)將繼續(xù)入組擴大樣本量，驗證組織間插值放療+外照射放療+同期化療治療非手術宮頸癌的療效。

1 殷蔚伯，余子豪，徐國鎮(zhèn)，等.腫瘤放射治療學[M].第四版，北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2008：546-577

2 Dumane VA,Yuan Y,Sheu RD,etal. Computed tomography-based treatment planning for high dose rate brachytherapy using the tandem and ring applicator: influence of applicator choice on organ dose and inter-fraction adaptive planning[J]. J Contemp Brachytherapy. 2017,9(3):279-286

3 Karlsson L, Thunberg P, With A,etal. 3D image-based adapted high-dose-rate brachytherapy in cervical cancer with and without interstitial needles: measurement of applicator shift between imaging and dose delivery[J]. J Contemp?Brachytherapy,2017,9(1):52-58

4 Mahmoud O,?Kilic S,?Khan AJ,etal. External beam techniques to boost?cervical cancer?when?brachytherapy?is not an option-theories and applications[J]. Ann Transl Med,2017,5(10):207-208

5 Liu ZS, Guo J, Zhao YZ,etal. Computed Tomography-Guided Interstitial Brachytherapy for Locally Advanced Cervical Cancer: Introduction of the Technique and a Comparison of Dosimetry With Conventional Intracavitary Brachytherapy[J].Int J Gynecol?Cancer,?2017,27(4):768-775

6 Alezra D, Rabin T, Levine D,etal. comparison of orthogonal radiography and 3D CT-based treatment planning in HDR brachytherapy of cervix cancer[J].?Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,66(3),S407-S408

7 Kim RY, Pareek P.Radiography-based treatment planning compared with computed tomography (CT)-based treatment planning for intracavitary brachytherapy in cancer of the cervix: analysis of dose-volume histograms[J]. Brachytherapy,2003,2(4):200-206