阿托伐他汀鈣有關(guān)物質(zhì)研究進(jìn)展

姚亮元 袁秀菊 袁紅波 金秉德 宿亮 劉若輝 龍世玉 趙靜芝

（湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司藥物研究院 湖南 株洲 412000）

阿托伐他汀鈣是HMG-CoA還原酶的選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，通過(guò)抑制肝臟內(nèi)HMG-CoA還原酶和膽固醇的合成從而降低血漿中膽固醇和脂蛋白水平，并通過(guò)增加細(xì)胞表面的肝臟LDL受體以增強(qiáng)LDL的攝取和代謝。阿托伐他汀鈣可降低純合子型和雜合子型家族性高膽固醇血癥、非家族性高膽固醇血癥和混合型血脂異?；颊叩目偰懝檀?，低密度脂蛋白膽固醇、和載脂蛋白B水平。臨床研究、病理研究和流行病學(xué)研究顯示，總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B血漿水平升高促進(jìn)人動(dòng)脈粥樣硬化形成，是心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而高密度脂蛋白膽固醇水平升高則與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的降低相關(guān)。

阿托伐他汀鈣最早由美國(guó)華納-蘭伯特公司研制成功，1997年首先在英國(guó)上市，同年在美國(guó)上市，由輝瑞代理銷售，商品立普妥（LIPITOR）。2007年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿托伐他汀鈣新增了用于非致命性心梗、中風(fēng)、心臟手術(shù)、心衰和心臟病的胸部疼痛等5個(gè)適應(yīng)癥，從而鞏固了其在高脂血癥治療藥物市場(chǎng)中的地位。阿托伐他汀鈣上市以來(lái)已經(jīng)連續(xù)十年處于世界銷售額的首位，連續(xù)10年超過(guò)100億美元，總銷售額已超過(guò)1000億美元。

阿托伐他汀鈣主要通過(guò)4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺（簡(jiǎn)稱M-4）與（4R-cis）-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯（ATS-9）偶聯(lián)、脫保護(hù)、成鹽后得到阿托伐他汀鈣。在合成中間體M-4的工藝中產(chǎn)生的副產(chǎn)物最終可能得到以下主要的工藝雜質(zhì)：（BP2012中收載的雜質(zhì)A、C）。

在合成中間體ATS-9的工藝中產(chǎn)生的副產(chǎn)物最終可能得到以下主要的工藝雜質(zhì)：（BP2012中收載的雜質(zhì)B、E）。

在ATS-9與M-4經(jīng)過(guò)Paal-Knorr反應(yīng)偶聯(lián)得到關(guān)環(huán)中間體時(shí)M-4自身發(fā)生Paal-Knorr反應(yīng)可能產(chǎn)生工藝雜質(zhì)（USP39中收載的雜質(zhì)g）。

關(guān)環(huán)中間體經(jīng)過(guò)脫保護(hù)、叔丁酯水解得到阿托伐他汀原料。在脫保護(hù)、水解過(guò)程中由于工藝條件及強(qiáng)酸性環(huán)境可能產(chǎn)生工藝雜質(zhì)2（阿托伐他汀甲酯）；反應(yīng)不完全可能產(chǎn)生雜質(zhì)3（阿托伐他汀叔丁酯）、雜質(zhì)4；阿托伐他汀可能繼續(xù)反應(yīng)自身羥基脫水生成3-脫氧庚-2-丁烯酸物（USP39中收載的雜質(zhì)e）。

阿托伐他汀原料在酸性環(huán)境下與微量的ATS-9反應(yīng)生成酰胺化物（EP8.0中收載的雜質(zhì)F）

此外，阿托伐他汀原料在酸性或者高溫條件下，支鏈上醇羥基和羧基酯化，形成六元環(huán)內(nèi)酯化物（即BP2012中雜質(zhì)H/EP8.0中收載的雜質(zhì)H）。

阿托伐他汀鈣原料對(duì)光敏感，在強(qiáng)光作用下，阿托伐他汀鈣氧化分解產(chǎn)生以下主要副產(chǎn)物6（USP35阿托伐他汀鈣片征求意見(jiàn)稿中收載的雜質(zhì)a）和8（BP2012中收載的雜質(zhì)D）。

阿托伐他汀在氧化及高濕條件等特殊條件下，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)化環(huán)合、產(chǎn)生以下降解雜質(zhì)6（USP征求意見(jiàn)稿中雜質(zhì)c）以及雜質(zhì)9（USP征求意見(jiàn)稿中雜質(zhì)d）。這兩種降解雜質(zhì)降解途徑復(fù)雜，降解條件比較苛刻，在常規(guī)貯藏條件下難以降解。

在USP征求意見(jiàn)稿中有關(guān)物質(zhì)d作為特定雜質(zhì)進(jìn)行控制，而該雜質(zhì)合成路線復(fù)雜，難以純化。根據(jù)以上降解機(jī)理，采用劇烈的強(qiáng)制降解條件對(duì)樣品進(jìn)行破壞，并且對(duì)破壞后的樣品用雜質(zhì)對(duì)照品再次進(jìn)行定性，對(duì)破壞出的未知雜質(zhì)LC-MS分析，提取質(zhì)譜特征離子與文獻(xiàn)報(bào)道一致，文獻(xiàn)報(bào)道的雜質(zhì)d的m/z為572.63，破壞后樣品中測(cè)得m/z為573.19，兩者質(zhì)荷比數(shù)值較接近，故從相對(duì)保留時(shí)間和m/z能確定質(zhì)譜條件下雜質(zhì)d在樣品中的相對(duì)保留時(shí)間為1.31。阿托伐他汀鈣片對(duì)氧化、高溫、酸、堿及光照條件下不穩(wěn)定，增幅較大的雜質(zhì)有雜質(zhì)a（阿托伐他汀吡咯烷酮化物）、雜質(zhì)H/b（阿托伐他汀內(nèi)酯）和雜質(zhì)e/D（環(huán)氧化物），可能還會(huì)出現(xiàn)USP40收載的雜質(zhì)g（阿托伐他汀吡咯烷酮內(nèi)酯）。樣品儲(chǔ)存過(guò)程中需要注意溫度、光照及酸、堿環(huán)境因素的影響。

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[2]ChP(中國(guó)藥典).2010.VolⅡ(二部)：Appendix(附錄)：191,197.

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