骨髓增生異常綜合征與免疫細胞異常的關(guān)系

肖韻悅 林圣云 王博 楊新新 陸佳紅

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組異質(zhì)性克隆性造血干細胞疾病，其特征為髓系細胞分化發(fā)育異常（病態(tài)造血），外周血血細胞減少，并具有向急性髓系白血病（AML）轉(zhuǎn)化的風(fēng)險[1]，發(fā)病率高達 3.3/10 萬[2-3]。2012 年MDS預(yù)后國際工作組將國際預(yù)后評分系統(tǒng)（IPSS）修訂為IPSS-R評分系統(tǒng)，對染色體核型、骨髓原始細胞數(shù)和血細胞減少程度進行了細化分組積分，將MDS分為極低危、低危、中危、高危、極高危。血細胞減少的低中危MDS患者，其治療往往包括輸血、使用造血刺激因子和免疫抑制劑治療。研究發(fā)現(xiàn)，年齡＜60歲、人類白細胞抗原(HLA)DR-15陽性、骨髓增生減低、染色體核型正常、IPSS/IPSS-R較低危組、存在有PNH克隆的患者和紅細胞輸注時間＜2年且需要治療的患者，可選用免疫抑制如環(huán)孢素（CsA）和抗胸腺細胞球蛋白（ATG）治療[4-10]。這提示MDS患者存在異常的免疫反應(yīng)，這種異常也可能會促進MDS的發(fā)生、發(fā)展。因此，本文就MDS與各類免疫細胞異常的關(guān)系作一綜述，以期為探索MDS發(fā)病機制和靶向免疫治療的途徑提供幫助。

1 T淋巴細胞

1.1 Th1與Th2細胞 T淋巴細胞根據(jù)細胞功能的不同分為輔助性T細胞（Th細胞）和細胞毒性T細胞（Ts細胞）。Th細胞又被稱為CD4+T細胞，具有協(xié)助體液免疫和細胞免疫的功能。Nakamura等[11]研究發(fā)現(xiàn)，MDS患者免疫功能的異常主要表現(xiàn)在CD4+T細胞的過度活化。CD4+T細胞根據(jù)其分泌的細胞因子不同和功能差異主要分化為Th1細胞、Th2細胞、調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）和Th17細胞4種亞群，各亞群處于動態(tài)平衡，其中，Th1和Th17細胞具有明顯抗腫瘤和促細胞凋亡的作用，而Th2和Treg細胞的主要功能是免疫抑制[12]。賈寧等[13]發(fā)現(xiàn)，MDS患者的Th細胞表達下調(diào)，Ts細胞表達上調(diào)，Th/Ts比值降低，提示MDS患者細胞免疫功能減低。Broderick等[14]發(fā)現(xiàn)低危MDS早期的發(fā)病過程中，免疫反應(yīng)主要是Th1細胞輕度上調(diào)，Th2細胞明顯下調(diào)，Th1/Th2比值明顯增高，產(chǎn)生了對骨髓造血有抑制作用的細胞因子，如 IFN-γ、IL-2、TNF-β 等，導(dǎo)致細胞凋亡。王秀麗等[15]對晚期MDS/AML患者的研究發(fā)現(xiàn)，MDS患者的Th2細胞明顯上調(diào)，Th1/Th2細胞平衡向Th2細胞偏移；此外，他們還分析了MDS患者骨髓原始細胞比例與Thl細胞的相關(guān)性，結(jié)果表明，原始細胞數(shù)量和Th1細胞數(shù)量呈負相關(guān)。這種動態(tài)變化說明隨著MDS及MDS轉(zhuǎn)為AML，患者骨髓Th1細胞數(shù)量下降，白血病轉(zhuǎn)化傾向細胞（即原始細胞）數(shù)量逐漸增加，進而MDS患者Th細胞數(shù)量減少、抗腫瘤細胞免疫功能下降，疾病向白血病轉(zhuǎn)化。綜上，較低危MDS患者細胞免疫功能亢進，表現(xiàn)為Th1、Ts細胞數(shù)量高，Th1/Th2比例高[16]；隨著病情進展，Th1、Ts細胞數(shù)量逐漸減少，平衡向Th2細胞偏移，機體的細胞免疫功能呈持續(xù)下降趨勢，使惡性腫瘤細胞能逃避特異性的Ts細胞的殺傷。惡性腫瘤細胞不斷擴增，機體的免疫功能低下不能有效清除腫瘤細胞，最終使得疾病向白血病轉(zhuǎn)化。

1.2 Treg細胞與Th17細胞 Treg細胞被認為是目前所發(fā)現(xiàn)的最重要的免疫抑制細胞。研究發(fā)現(xiàn)，低危MDS患者Treg細胞數(shù)量較正常對照組是明顯降低的[17-18]。Treg細胞數(shù)量減少，抑制自身免疫的能力降低，致骨髓血細胞遭受免疫攻擊，造成血細胞減少。低危MDS的重要臨床特征就是T細胞非正常凋亡，繼而引發(fā)骨髓衰竭。朱雪梅[19]發(fā)現(xiàn)Treg細胞水平隨著MDS病程進展有增高趨勢。研究發(fā)現(xiàn)，AML及高危MDS患者的外周血及骨髓Treg細胞數(shù)目均較正常對照組明顯升高，因此患者細胞免疫功能受到抑制，從而使異常克隆擴增，最后突破免疫抑制機制，快速增殖，導(dǎo)致疾病向白血病進展轉(zhuǎn)化[18，20]。

目前關(guān)于Th17細胞在MDS的表達及其意義還存在爭議。Bouchliou等[21]檢測MDS患者骨髓、外周血中Th17細胞水平明顯低于正常組，高危組MDS患者的Th17細胞顯著上調(diào)。朱雪梅[19]研究發(fā)現(xiàn)，MDS患者外周血中Th17細胞水平降低，Th17細胞在MDS各期（低危、中危及高危）中無明顯差異。梅麗萍等[22]研究發(fā)現(xiàn)，MDS患者骨髓中Th17、Treg細胞的數(shù)量及細胞因子如TGF-β的水平均高于健康對照組；且在MDS亞型中Th17、Treg細胞的數(shù)量及細胞因子如TGF-β的水平從難治性貧血/伴環(huán)形鐵粒幼細胞增多、原始細胞增多型-Ⅰ到原始細胞增多型-Ⅱ逐漸增高，提示骨髓中擴增的Treg、Th17細胞通過分泌大量細胞因子，抑制免疫細胞活性，增加機體對腫瘤細胞的耐受，或是促進骨髓組織新生血管的增生，從而利于腫瘤細胞的增殖。Treg、Th17細胞兩者之間的轉(zhuǎn)化機制以及關(guān)鍵細胞因子的調(diào)節(jié)作用等有尚需進一步的研究，這可能成為MDS免疫治療的作用基點。

1.3 濾泡輔助T細胞（Tfh細胞） 研究發(fā)現(xiàn)，MDS小鼠模型脾臟及骨髓Tfh細胞數(shù)量減少及表面誘導(dǎo)性共刺激分子（ICOS）、CD40L、OX40表達下調(diào)，程序化死亡分子-1（PD-1）則表達上調(diào)[23]。這說明MDS小鼠免疫功能降低，機體對異?？寺〉拿庖弑O(jiān)視功能減低，免疫耐受功能紊亂，惡性克隆獲得優(yōu)勢生長。

2 NK細胞

目前，學(xué)界對MDS患者NK細胞的研究及報道不盡相同。高危MDS患者NK細胞減少以及NK細胞殺傷活性減低，低危MDS患者NK細胞比例及NK細胞介導(dǎo)細胞毒（性）反應(yīng)無明顯異常。張秋榮等[24]發(fā)現(xiàn)MDS患者外周血NK細胞數(shù)量是降低的。Epling-Burnette等[25]發(fā)現(xiàn)MDS患者NK細胞雖數(shù)量正常但功能降低，與疾病的進展相關(guān)。NK細胞數(shù)量及功能不足導(dǎo)致外周血NK細胞穿孔素/顆粒酶途徑減弱。NK細胞對樹突細胞的殺傷作用或?qū)細胞的活化作用減弱，引起T、B細胞異常，T細胞比例失衡，Th細胞數(shù)量減低、Th/Ts比值倒置，B細胞凋亡增加等，進而引起MDS。米惠金等[26]發(fā)現(xiàn)MDS患者NK細胞數(shù)量及功能較AML是增高的。MDS是一種白血病前期疾病，有較高風(fēng)險會轉(zhuǎn)化為AML，因此，外周血NK細胞在MDS中可能起保護作用，隨著疾病的進展，NK細胞數(shù)量及功能逐漸降低，對MDS克隆細胞的殺傷力也隨之減低，導(dǎo)致疾病進展。此外，NK細胞通過細胞間相互作用及產(chǎn)生細胞因子對T、B淋巴細胞功能及造血干細胞有重要的調(diào)節(jié)作用。IL-2治療能增強NK細胞介導(dǎo)的細胞毒作用，而NK細胞介導(dǎo)的細胞毒作用減低可能是促進白血病發(fā)生的重要因素之一[25]。根據(jù)NK細胞功能改變的相關(guān)機制，NK細胞相關(guān)受體及細胞因子等可能成為MDS免疫治療的靶點。

3 樹突狀細胞（DC）

多種疾病的發(fā)生與DC相關(guān)，MDS也不例外。在低危MDS中，免疫系統(tǒng)呈免疫亢進，從而導(dǎo)致造血祖細胞的過度凋亡；而高危MDS的免疫抑制環(huán)境常導(dǎo)致異常克隆擴增及免疫逃逸的發(fā)生[27]。低危MDS高水平表達的促炎性細胞因子如IL-6、TNF-α等能促使DC成熟，隨后這些完全成熟的DC可以誘導(dǎo)特定的T細胞分化為造血前體細胞，從而使前體細胞凋亡增加[28]，MDS患者發(fā)生凋亡失控[29]。依那西普是一種新型免疫抑制劑，它是TNF-a受體融合蛋白，通過阻斷TNF-a與受體結(jié)合而抑制免疫炎癥反應(yīng)，這說明DC的成熟與MDS有關(guān)[30]。高危MDS患者漿細胞和骨髓細胞來源的DC數(shù)量減少，功能受損[31]，可能導(dǎo)致機體對感染的免疫反應(yīng)減弱，并有利于惡性克隆逃逸免疫識別，從而使疾病向白血病進展。MDS患者DC數(shù)量的降低及抗原攝取和呈遞方面的缺陷，引起細胞免疫功能的低下，是MDS惡性腫瘤細胞增殖的機制之一。

4 B淋巴細胞

B淋巴細胞主要執(zhí)行體液免疫。低危組與高危組MDS患者B細胞的數(shù)量都明顯低于正常對照組，這提示MDS患者可能存在體液免疫的異常[32]。Amin等[33]發(fā)現(xiàn)，MDS患者骨髓B淋巴細胞凋亡增加，此變化與MDS患者髓系、紅系和巨核系異常有關(guān)。在對MDS患者對阿糖胞苷治療反應(yīng)的觀察研究中發(fā)現(xiàn)，患者自身免疫反應(yīng)癥狀減輕[34-35]，這種改善是由于產(chǎn)生自身抗體的B細胞減少或由于免疫調(diào)節(jié)作用。綜上，B細胞參與了MDS的發(fā)生、發(fā)展。

5 間充質(zhì)干細胞（MSC）

MSC可抑制B淋巴細胞、NK細胞、DC的增殖，還可破壞B細胞的成熟及抗體分泌，減少NK細胞產(chǎn)生細胞因子及抑制DC的分化、成熟[36-37]。另有研究顯示，低危和高危 MDS患者MSC對DC分化功能的影響也是不同的[38]：與高?；颊呦啾龋臀；颊進SC的特征是抑制DC分化、成熟的能力弱，對DC抗原攝取功能影響輕，輕度降低了IL-12的分泌，抑制T細胞增殖的影響小。這些抑制效應(yīng)主要通過TGF-β1起作用。

6 小結(jié)

MDS是一種造血系統(tǒng)惡性疾病，具有病態(tài)造血特征及向AML轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。目前臨床上對MDS的發(fā)病機制尚不明確?？傊琈DS不同階段細胞免疫狀態(tài)不同，免疫細胞、免疫分子、細胞因子之間的關(guān)系錯綜復(fù)雜，如T淋巴細胞各類亞群之間存在怎樣的相互制約、轉(zhuǎn)化機制以及關(guān)鍵因子的調(diào)節(jié)等均尚需進一步研究。對MDS患者免疫調(diào)節(jié)機制進行深入研究或可為MDS免疫靶向治療提供理論支持。