結(jié)直腸癌臨床免疫治療現(xiàn)狀及進(jìn)展研究

聶永莉 湯世敏 梅雄

（漢江水利水電(集團(tuán))有限責(zé)任公司漢江醫(yī)院 湖北 十堰 442700）

結(jié)直腸癌為消化道臨床上最常見的一種惡性、免疫源性、免疫靶向腫瘤疾病，我國每年約有120萬例患者被確診為結(jié)直腸癌，且每年約有60萬以上的患者直接或者間接死于結(jié)直腸癌；其發(fā)病率與病死率在我國惡性腫瘤中位列第5，且呈現(xiàn)出逐年升高的發(fā)展趨勢，在極大程度上降低患者生活質(zhì)量，增加患者死亡風(fēng)險[1-2]。因此，給予結(jié)直腸癌患者有效的臨床治療十分重要。隨著近年來臨床上分子生物學(xué)、免疫學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，免疫治療受到人們的高度重視。因此，本文將對結(jié)直腸癌臨床免疫治療的現(xiàn)狀及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1.腫瘤免疫治療概述

腫瘤免疫治療是一種腫瘤生物治療方式，在臨床上已有近百年歷史，指的是通過主動或者被動的治療方式增加機(jī)體的免疫功能，最終殺傷腫瘤細(xì)胞的治療方式[3]。隨著臨床上細(xì)胞因子療法、過繼免疫療法等各種腫瘤免疫療法研究的不斷深入，美國食品藥品管理局于2010年首次批準(zhǔn)免疫治療藥物（前列腺癌的治療性腫瘤疫苗sipuleucel-T）用于腫瘤的臨床治療，而2011年時批準(zhǔn)的第一支單克隆抗體（伊匹單抗）才正式打開了腫瘤免疫治療的新篇章[4]。目前為止，結(jié)直腸癌臨床免疫治療已有十余年的研究歷史，且已經(jīng)有越來越多的免疫治療藥物用于腫瘤臨床免疫治療，免疫治療亦已經(jīng)成為繼手術(shù)、放化療之后的臨床第四大腫瘤綜合治療方法，越來越多的研究證明其相比于其他腫瘤治療方式具有更為顯著的治療優(yōu)越性[5]。細(xì)胞因子、單克隆抗體、疫苗已成為結(jié)直腸癌臨床免疫治療的主流方式，因此本文將從免疫檢查點(diǎn)抑制劑、細(xì)胞因子、單克隆抗體、疫苗四個方面簡述結(jié)直腸癌免疫治療情況。

2.免疫治療

2.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要是通過影響T細(xì)胞與抗原提呈細(xì)胞的聯(lián)系介導(dǎo)T細(xì)胞免疫反應(yīng)。影響通路包括程序性死亡受體（PD）-1、PD-L1以及CTLA-4。其中PD-1主要在T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及B細(xì)胞的表面進(jìn)行表達(dá)，存在PD-L1與PD-L2兩個配體，通過下調(diào)白細(xì)胞介素-2（IL-2）、上調(diào)磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號通路，以達(dá)到抑制T細(xì)胞的作用[6]。相關(guān)研究表示[7]，患有結(jié)直腸癌的小鼠經(jīng)抑制PD-1與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（VEGFR）2后，小鼠生長受到限制抑制。這則證明了PD-1抑制藥物能夠有效上調(diào)某些細(xì)胞炎性因子，但并不會對患者血管生成造成不良影響，而VEGFR抑制藥物則僅能使血管的生成得以抑制，卻不會對T細(xì)胞的免疫炎癥反應(yīng)造成影響。另外，CTLA-4與瘤內(nèi)樹突細(xì)胞疫苗聯(lián)合使用，則可以促進(jìn)抗腫瘤免疫活性[8]。

2.2 細(xì)胞因子

細(xì)胞因子主要是通過間接增強(qiáng)抗腫瘤免疫活性、或者直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長來發(fā)揮抗腫瘤的免疫治療效果。目前臨床上比較常用抗腫瘤細(xì)胞因子包括T細(xì)胞生長因子IL-2、強(qiáng)效自然殺傷細(xì)胞（NK）以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的激活因子；其中經(jīng)IL-2活化的NK細(xì)胞是一種高效的腫瘤殺傷細(xì)胞，又被稱為淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞，結(jié)直腸癌晚期患者經(jīng)化療、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）以及IL-2聯(lián)合治療后，患者生存期得以顯著延長[9]。另外，劉光藝[10]等研究人員表示，與單純奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶化療相比，化療聯(lián)合IL-4和GM-CSF治療能明顯提高結(jié)直腸癌患者的無進(jìn)展生存期、總生存期，對延緩腫瘤進(jìn)展、分化等具有積極意義。這則說明化療聯(lián)合細(xì)胞因子治療是結(jié)直腸癌臨床免疫治療的新方向，對患者生存具有積極意義。

2.3 疫苗

疫苗主要包括全細(xì)胞疫苗、樹突細(xì)胞疫苗以及多肽疫苗3種類型。全細(xì)胞疫苗則包括了全部腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞裂解產(chǎn)物，包含有全部腫瘤相關(guān)抗原，能刺激多價免疫應(yīng)答，但其免疫作用相對比較微弱，免疫源性非常低。因此，為了提高效價，將患者自體腫瘤細(xì)胞基因修飾表達(dá)細(xì)胞因子或者生長因子，用這個作為腫瘤相關(guān)抗原來刺激T細(xì)胞應(yīng)答。王雷[11]等研究表示，IL-2基因修飾的自體成纖維細(xì)胞疫苗可能對部分細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞前體減少的食管癌大鼠有效。另外，相關(guān)研究稱[12]，手術(shù)治療后對結(jié)直腸癌患者采取輔助自體腫瘤細(xì)胞-卡介苗疫苗治療，患者無病生存期得以顯著提高，患者腫瘤復(fù)發(fā)率明顯降低。

樹突細(xì)胞免疫是一種抗原提呈細(xì)胞，可以顯著地提呈抗原并激活CD4+、CD8+細(xì)胞。但腫瘤一般在原位釋放腫瘤相關(guān)因子，對樹突細(xì)胞的成熟形成阻礙，從而干擾免疫作用。同時，樹突細(xì)胞還分泌免疫應(yīng)答所必須的共刺激分子。在結(jié)直腸癌相關(guān)小鼠模型中，定期給予小鼠插入IL-2基因的樹突細(xì)胞的小鼠能夠產(chǎn)生穩(wěn)定性佳且高效價的免疫反應(yīng)。Lindenberg[13]等在研究中表示，疫苗能誘導(dǎo)集中靶向癌胚抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)及非特異性T細(xì)胞反應(yīng)增強(qiáng)，增強(qiáng)免疫反應(yīng)，起到較好的抗腫瘤作用。

多肽疫苗能否在臨床上應(yīng)用主要基于患者腫瘤細(xì)胞表面的多肽是否被B細(xì)胞、T細(xì)胞識別。其中B細(xì)胞可與有效識別未加工的抗原，而T細(xì)胞僅能夠?qū)庸ず蟮目乖凶R別作用。李常穎[14]等研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者經(jīng)自體腫瘤源性休克蛋白/肽符合物-96疫苗治療后，患者產(chǎn)生較為強(qiáng)烈的CD8+T細(xì)胞免疫反應(yīng)，患者無病生存期和總生存期明顯延長。另外，野生型p53疫苗可以介導(dǎo)p53靶位的免疫應(yīng)答，并且不會引起患者出現(xiàn)嚴(yán)重血液毒性和自身免疫反應(yīng)，抗腫瘤效果顯著，安全性較高，具有較高的臨床應(yīng)用價值。

2.4 單克隆抗體

單克隆抗體治療可以引起腫瘤抗原發(fā)生特異性免疫反應(yīng)，為結(jié)直腸癌最成功的臨床免疫治療方式，還是迄今為止美國食品藥品管理局唯一許可的免疫治療方式。目前臨床上單克隆抗體包括貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗以及阿柏西普等。

貝伐單抗為靶向血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的人源性IgG1單抗，不但能夠在內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管生成中發(fā)揮作用，還在細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)中扮演著重要角色，但其在抗腫瘤中的作用機(jī)制尚不十分明確。相關(guān)研究表示[15]，靶向血管內(nèi)皮生長因子能夠有效抑制T細(xì)胞的增殖，并且可以介導(dǎo)腫瘤抑制性免疫反應(yīng)。貝伐單抗與循環(huán)靶向血管內(nèi)皮生長因子亞型結(jié)合時，便能發(fā)揮阻礙靶向血管內(nèi)皮生長因子和內(nèi)皮細(xì)胞受體的作用。肖奇[16]等研究表示，貝伐單抗與化療聯(lián)合治療可以起到顯著的抗血管生成、抗腫瘤的作用，臨床效果顯著。

西妥昔單抗是一種通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，發(fā)揮阻礙受體結(jié)合激酶的活化、抑制患者腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，并且能夠顯著減弱VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶活性，增敏化療等效果的靶向細(xì)胞外表皮生長因子受體（EGFR）結(jié)構(gòu)域人/鼠源性IgG1的單克隆抗體，其抗腫瘤效果會因?yàn)榛颊邆€體的差異而表現(xiàn)出療效差異[17]。黎軍和熊建萍[18]等采用西妥昔單抗與伊立替康聯(lián)合治療胃癌發(fā)現(xiàn)，患者總生存期與無病生存期均得以明顯提高。

帕尼單抗為靶向EGFR的重組人源性IgG2單抗，其致敏性低，抗腫瘤的治療效果與西妥昔單抗相似。Peeters[19]等將帕尼單抗與伊立替康、亞葉酸鈣以及5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用于RAS基因突變的結(jié)直腸癌患者的臨床治療，結(jié)果顯示患者的無進(jìn)展生存期明顯延長，患者臨床獲益。

阿柏西普為靶向人VEGFR1/2的IgG1的單克隆抗體，能夠與VEGF受體結(jié)合，起到抗血管生成作用。目前臨床上阿柏西普聯(lián)合伊立替康、亞葉酸鈣以及5-氟尿嘧啶的治療方案已成為結(jié)直腸癌臨床治療的直線方案，收錄于美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南中[20]。

3.小結(jié)

總而言之，隨著近年來對結(jié)直腸癌治療研究的不斷深入，結(jié)直腸癌多學(xué)科治療觀念的日漸成熟，免疫檢查點(diǎn)抑制劑、細(xì)胞因子、單克隆抗體、疫苗等免疫治療已經(jīng)在結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤中取得了較理想的治療效果，隨著近年來對腫瘤免疫治療的不斷研究與深入，結(jié)直腸癌臨床免疫治療終將更加豐富、完善，為延長患者生存時間，改善患者預(yù)后等提供了更有效的辦法。