沙利度胺治療頑固性克羅恩病的臨床應(yīng)用

王慧芳 段建華

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，人們生活方式的改變及工作壓力的加劇，我國(guó)炎癥性腸?。↖BD）的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢(shì)[1-2]。同時(shí)IBD的發(fā)病年齡也日趨年輕化，其治療備受關(guān)注[3-4]。IBD傳統(tǒng)治療藥物主要包括氨基水楊酸、皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑等，而對(duì)傳統(tǒng)藥物治療無(wú)效者被稱為頑固性IBD（又稱難治性IBD）。生物制劑的出現(xiàn)為IBD的治療開辟了新途徑，但其價(jià)格昂貴，且用藥時(shí)患者需住院靜脈注射，臨床應(yīng)用受到限制。沙利度胺作為一種較廉價(jià)的抗炎及免疫抑制劑，同樣具有抗TNF-α作用，可用于治療IBD。本文就沙利度胺治療頑固性克羅恩?。–rohn’s disease，CD）的臨床應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 對(duì)沙利度胺的再認(rèn)識(shí)與應(yīng)用

沙利度胺于20世紀(jì)50年代作為鎮(zhèn)靜、止吐藥物曾用于治療早孕反應(yīng)，后因其致畸性與神經(jīng)毒性等嚴(yán)重的不良反應(yīng)而被強(qiáng)制退出市場(chǎng)。1965年，以色列皮膚病學(xué)家Sheskin[5]偶然用沙利度胺治療麻風(fēng)患者皮損獲得成功，證明沙利度胺具有潛在抗炎作用，1998年美國(guó)FDA批準(zhǔn)沙利度胺重新進(jìn)入市場(chǎng)，用于治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑[6-7]。此后，沙利度胺在臨床中的各項(xiàng)研究隨即展開。1979年Waters等[8]首次報(bào)道沙利度胺對(duì)難治性潰瘍性結(jié)腸炎（UC）有效。1997年Wettstein等[9]報(bào)道了1例難治性CD經(jīng)沙利度胺治療后癥狀緩解，此后沙利度胺用于CD治療的研究屢見報(bào)道。迄今為止，沙利度胺臨床療效顯著的疾病包括CD、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性骨髓瘤、慢性移植物抗宿主病、HIV消耗綜合征等，另外其對(duì)白塞病、結(jié)節(jié)病、硬皮病、骨髓增生不良、惡性實(shí)體腫瘤、癌性惡病質(zhì)也均有不同程度療效。

2 藥代動(dòng)力學(xué)

沙利度胺為谷氨酸衍生物，是由其S和R兩種對(duì)映體以1∶1比例混合而成的外消旋體藥物。兩種對(duì)映體的生物學(xué)作用不同：S對(duì)映體具有免疫調(diào)節(jié)作用，R對(duì)映體有鎮(zhèn)靜止痛，緩解妊娠反應(yīng)效果；S對(duì)映體的代謝物有嚴(yán)重的胚胎毒性和致畸作用。沙利度胺口服吸收效果好，2～4h內(nèi)即可達(dá)到最高血漿濃度，通過依賴pH自發(fā)水解成為多種無(wú)化學(xué)活性的代謝產(chǎn)物排出，半衰期大約5h。沙利度胺不通過肝臟或腎臟排泄，無(wú)藥物交互作用。

3 藥理機(jī)制

正常情況下，人體腸黏膜的免疫系統(tǒng)會(huì)與腸腔共生菌和平共存，但在抗原反應(yīng)性T細(xì)胞或活化CD4+T細(xì)胞的失活、抑制性細(xì)胞因子（如IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β等）的釋放等一系列免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)下則發(fā)生失衡。而恰恰是這種免疫調(diào)節(jié)的失衡才致使IBD發(fā)病。文獻(xiàn)表明，腸道上皮屏障損傷介導(dǎo)的、腸道微生物促發(fā)的免疫紊亂是導(dǎo)致CD的最主要原因[10-11]。目前發(fā)現(xiàn)，引發(fā)IBD發(fā)病的主要炎癥因子包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A和TNF-α等[12]，尤其是后者，已成為治療IBD的藥物靶點(diǎn)。沙利度胺通過促進(jìn)TNF-α mRNA的降解而減少TNF-α的生成。在CD的動(dòng)物模型試驗(yàn)中，沙利度胺治療腸炎也取得了顯著的效果[13]。

4 臨床療效與治療劑量

4.1 治療劑量 1999年Ehrenpreis等[14]研究了沙利度

胺的不同劑量對(duì)于頑固性CD的治療效果。研究依照患者 CD 疾病活動(dòng)指數(shù)（CDAI，95～468，中位數(shù) 371）分別給予沙利度胺 200mg/d（18例）與 300mg/d（4例）；共有16例患者完成了4周的治療，其中12例臨床應(yīng)答，4例臨床緩解；14例完成了12周的治療，其中9例維持臨床緩解；提示這兩種劑量均可使部分患者獲得緩解。考慮到沙利度胺的不良反應(yīng)，1999年Vasiliauskas等[15]研究低劑量的沙利度胺（50～100mg/d）對(duì)于輕中度激素依賴型CD的治療效果，入組12例成年男性患者的CDAI（250～500，中位數(shù) 322），潑尼松的用量均≥20mg/d，同時(shí)聯(lián)用沙利度胺小劑量治療（50mg或100mg每晚1次口服），潑尼松應(yīng)用4周后規(guī)律減量，結(jié)果顯示12例患者的CDAI在前4周均得到改善（CDAI中位數(shù)降低了123），其中10例繼續(xù)應(yīng)用沙利度胺片至12周，7例在沙利度胺治療12周時(shí)激素劑量已減量一半以上，而CDAI亦降低超過100，說(shuō)明小劑量沙利度胺連續(xù)治療12周有較好的耐受性與有效性。

4.2 生物制劑過敏的挽救治療 2002年Kane等[16]將對(duì)英夫利西單抗有遲發(fā)型過敏反應(yīng)的4例頑固性IBD患者，予以沙利度胺（200mg/d）等挽救治療，在12周的連續(xù)治療后，4例患者的臨床癥狀均有改善（CDAI下降＞100），其中2例在12周后仍繼續(xù)沙利度胺治療，他們?cè)诘?個(gè)月和第7個(gè)月時(shí)均維持臨床緩解。

4.3 青少年及兒童的臨床應(yīng)用 近幾年青少年頑固性IBD的發(fā)病率也逐年增高，相關(guān)研究也隨之增多。2001年Facchini等[17]報(bào)道了沙利度胺長(zhǎng)療程治療5例頑固性 CD 青少年患者，在給予沙利度胺（1.5～2mg·kg-1·d-1）3個(gè)月治療后，平均患者CD疾病活動(dòng)指數(shù)（PCDAI）由36.9降至2.5，激素用量由原平均35mg/d在1～3個(gè)月內(nèi)逐漸減停，并在連續(xù)治療19～24個(gè)月內(nèi)先后獲得臨床緩解。2007年Lazzerini等[18]納入了28例頑固性IBD青少年患者（包括19例CD，9例UC），予以沙利度胺治療，劑量同上，23例達(dá)到臨床緩解（包括18例CD，5例UC），獲得緩解后激素開始逐漸減量，沙利度胺治療的第10周基本減停，21例患者（17例CD，4例UC）在激素減停后依然維持緩解，在12周治療后，平均PCDAI由179下降至30，平均UC活動(dòng)度評(píng)分由10.6下降至3.0。2011年Zheng等[19]對(duì)6例頑固性CD兒童患者應(yīng)用沙利度胺的治療情況進(jìn)行了回顧性分析，沙利度胺起始用量為（2mg·kg-1·d-1），根據(jù)病情加量至 2.5～3.0mg·kg-1·d-1或減量至 1.5mg·kg-1·d-1，在治療第 2、8、12周后評(píng)價(jià)CDAI，結(jié)果發(fā)現(xiàn)平均PCDAI由65降至5左右，且激素均得到減量或停用，其中4例在治療6個(gè)月時(shí)行內(nèi)鏡檢查提示黏膜愈合。以上均為開放性研究，而研究沙利度胺的有效性和安全性的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行中，結(jié)果值得期待。國(guó)外已有關(guān)于兒童和青少年的RCT研究，提示沙利度胺治療包括生物制劑治療無(wú)效的頑固性CD有效、安全[20]。

5 不良反應(yīng)

沙利度胺的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，它的不良反應(yīng)也需要關(guān)注，主要體現(xiàn)在外周神經(jīng)病變、嗜睡、皮疹等。美國(guó)對(duì)10 456例服用沙利度胺的患者進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，18個(gè)月內(nèi)嗜睡發(fā)生率為1.80%，皮疹為1.40%，乏力為1.20%，感覺異常為0.67%[21]。Felipez等[22]報(bào)道了12例口服沙利度胺的CD患兒，42%出現(xiàn)外周神經(jīng)病變，8%出現(xiàn)眩暈，8%出現(xiàn)過敏反應(yīng)，停藥后2～3個(gè)月外周神經(jīng)病變消失。還有報(bào)道稱，50%服用沙利度胺的患者會(huì)有外周神經(jīng)病變，但是大多數(shù)患者癥狀輕微且可逆[23]。外周神經(jīng)病變是沙利度胺常見的不良反應(yīng)之一，表現(xiàn)的癥狀包括麻木、感覺異常、針刺樣感覺、痛性痙攣等，遠(yuǎn)側(cè)肢體比近側(cè)肢體相對(duì)好發(fā)，神經(jīng)檢查可發(fā)現(xiàn)腱反射消失、振動(dòng)感和位置感減退，故在用藥期間應(yīng)定期門診隨訪，也可以進(jìn)行感覺神經(jīng)動(dòng)作電位和肌電圖測(cè)定，以便在臨床癥狀出現(xiàn)以前發(fā)現(xiàn)神經(jīng)病變。

另一重要的不良反應(yīng)為致畸性。孕早期婦女（末次月經(jīng)后34～50d）服用沙利度胺，可引起胎兒嚴(yán)重畸形，其發(fā)育畸形的具體類型與服藥處于孕期何種階段密切相關(guān)。在臨床試驗(yàn)中，育齡期女性患者均接受2種避孕措施，男性患者建議使用避孕套，以避免致畸事件發(fā)生。

研究表明，沙利度胺的不良反應(yīng)與劑量累積有關(guān)[24]。當(dāng)沙利度胺累積劑量達(dá)40～50g時(shí)，大多數(shù)患者即出現(xiàn)神經(jīng)病變，老年人和兒童更多見[23]。所以，沙利度胺只推薦用于頑固性CD的短程或中程治療[23]。

6 展望

基于沙利度胺以上不良反應(yīng)，為降低循環(huán)血中藥物濃度,研發(fā)在消化道定點(diǎn)釋放的沙利度胺藥物劑型成為熱點(diǎn)。海藻酸鈉-聚左賴氨酸-海藻酸鈉（alginatepoly-L-lysine-alginate，APA）微膠囊和海藻酸鈉殼聚糖（alginatechitosan，AC）微膠囊包裹的沙利度胺可實(shí)現(xiàn)在小腸中遠(yuǎn)段藥物定點(diǎn)釋放[25]。APA微膠囊包裹的沙利度胺在靶器官定點(diǎn)釋放，并抑制脂多糖活化的RAW264.7巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生的TNF-α，沙利度胺的療效大打折扣[26]。此外，不良反應(yīng)較小的沙利度胺類似物也正在研究中，如沙利度胺衍生的免疫調(diào)節(jié)藥（immunomodulatory drugs，IMiDs）來(lái)那度胺（CC-5013）、選擇性細(xì)胞因子抑制劑（selective cytokineinhibitory drugs，SelCIDs）、磷酸二酯酶Ⅳ抑制劑（CC-3052）和 Actimid（CC-4047）等[27]。IMiDs的抗TNF-a作用是沙利度胺的50 000倍，同時(shí)具有抗黏附分子和抗血管再生的作用[27]，且其不良反應(yīng)較小，若這些藥物研制成功并投入臨床使用，可能比沙利度胺具有更高的安全性和有效性。

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