支氣管熱成形術治療難治性支氣管哮喘的研究進展

毛若琳， 陳智鴻， 朱 蕾

復旦大學附屬中山醫(yī)院呼吸內科，上海 200032

支氣管熱成形術(bronchial thermoplasty, BT)通過射頻消融支氣管平滑肌(airway smooth muscle, ASM)用于支氣管哮喘的治療，但主要針對難治性支氣管哮喘，目前已在國內外進行了一些試驗研究，并取得了初步的臨床效果，現綜述如下。

1 研究背景

支氣管哮喘是一種慢性氣管炎癥性疾病，大多數患者通過規(guī)范藥物治療即能得到控制或較好改善，但仍有5%～10%的患者難以控制[1]，嚴重影響了患者的生活質量，給患者造成較大的社會和經濟負擔。

目前國內外對于難治性哮喘還沒有統(tǒng)一的定義。2010年中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組將其定義為采用包括吸入性激素和長效β2受體激動劑(LABA)兩種或更多種的控制藥物規(guī)范治療至少6個月仍不能達到良好控制的哮喘[1]；2014年ERS/ATS工作組將其定義為在過去1年內超過50%的時間應用全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)4～5級治療方案或全身激素以控制病情發(fā)展，或在上述治療下仍表現為未控制的哮喘[2]。在此背景下，多種治療難治性哮喘的新藥物和方法應運而生，其中BT作為首選非藥物方法被引入。

2 BT的工作原理

炎癥誘導的氣管重塑是支氣管哮喘的重要病理基礎，ASM增厚是氣管重塑的重要組成部分，其形式包括增殖和肥大。Johnson等[3]首次通過體外培養(yǎng)發(fā)現哮喘患者的ASM細胞增殖速度要快于非哮喘患者；James等[4]發(fā)現致命性哮喘的ASM細胞增殖肥大相對于非致命性哮喘更明顯。Keglowich和Borger[5]發(fā)現ASM除產生炎癥因子加重氣管炎癥外，還能產生促血管生成因子促進氣管重塑。

ASM通常被認為具有保護氣管結構、調節(jié)氣管管徑等功能，但Mitzner等[6]認為其像“肺的闌尾”，是人類已退化的結構，并沒有重要的生理作用。因此當其發(fā)生病變時，通過某種方式除去即可能治愈疾病。

哮喘雖不能單純地歸結為ASM異常，但其收縮引起的氣管痙攣、氣流受限是哮喘發(fā)作的重要因素。因此，減少氣管平滑肌數量可控制甚至治愈哮喘，這也是BT的基本原理。

3 BT的操作方法

2010年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)率先批準BT用于臨床，截至目前國際上還沒有任何診療指南對BT治療進行規(guī)范，臨床操作多參考前期試驗和結合醫(yī)生的臨床經驗。

Alair系統(tǒng)是目前唯一可用于BT操作的裝置，由控制系統(tǒng)和導管組成[7]。控制系統(tǒng)包括射頻控制器、腳踏開關和回流電極；無菌導管直徑1.5 mm，可通過支氣管鏡到達直徑3～10 mm的支氣管，其頂端有4個可伸展的導熱電極，通過精準控制射頻能量至氣管壁，選擇性破壞ASM。治療時局部溫度控制在65℃左右，每一部位治療約10 s，由遠及近逐一進行，一次治療45～60 min。治療過程分為3個階段，依次為右肺下葉、左肺下葉和雙上肺葉支氣管，每次治療間隔3周或以上。右肺中葉因易發(fā)生中葉綜合征，暫不治療。

4 試驗研究與安全性

2004年，Danek等[8]對11只健康犬進行ASM高溫消融實驗，發(fā)現65℃和75℃消融處理后，肺區(qū)的ASM數量、收縮能力和對乙酰甲膽堿反應能力均明顯下降。術后隨訪3年效果持續(xù)，未見ASM再生和管腔狹窄、變形或塌陷。同年Miller等[9]率先對9例懷疑或確診為肺癌、擬行病變肺葉切除術的患者進行了人體BT試驗。參與者均耐受良好，術后3周切除病變肺葉并行病理檢查，發(fā)現ASM明顯減少，上皮細胞和腺體可逐漸修復再生。

隨后Cox等[10]對16例輕至中度哮喘患者進行了BT安全性和可行性非隨機化臨床試驗，受試者分別于術后12周、1年、2年接受評估。結果顯示受試者的呼氣流量峰值、無癥狀天數和氣管反應性等均有明顯改善，且持續(xù)兩年。患者耐受良好，無明顯不良反應。但該實驗規(guī)模較小，沒有納入重度哮喘患者，且缺少對照組。

2007年，Cox等[11]開展了第1個BT治療哮喘的隨機臨床對照試驗(asthma intervention research, AIR)，共納入112例18～65歲、停用LABA兩周后癥狀加重的中重度哮喘患者，并隨機分為BT組和對照組。結果顯示BT組1年后，患者的晨起呼氣流量峰值、哮喘控制問卷(ACQ)評分、哮喘生命質量問卷(AQLQ)評分、無癥狀天數和急救用藥次數均較對照組明顯改善，哮喘發(fā)作頻率顯著降低。BT組術后短時間內不良事件發(fā)生較多，但多于7 d內緩解，6周后兩組持平。56例接受BT的患者中，有4例因呼吸系統(tǒng)癥狀加重而入院6次，其中1例出現左下葉不張，1例出現胸膜炎。Thomson等[12]對AIR受試者進行了5年隨訪，結果顯示BT組在隨后的2～5年中呼吸系統(tǒng)不良反應、住院次數、急診發(fā)生率較前并沒有提高，且用力肺活量(FVC)和第1秒用力呼氣容積(FEV1)并無改變，提示BT對哮喘患者癥狀改善和生活質量提高有明顯且長期的幫助，但需注意短時間內不良事件的發(fā)生。

隨后Pavord等[13]開展了第2個BT的隨機對照臨床試驗(research in severe asthma, RISA)，共納入了32例18～65歲、大劑量藥物治療后仍有癥狀的難治性哮喘患者，并隨機分為BT組和對照組。研究發(fā)現在手術22周后，BT組相較于對照組藥物使用劑量顯著減少，AQLQ評分和日常生活質量也有明顯改善。但15例BT組患者中，有4例因呼吸系統(tǒng)癥狀加重而入院7次，其中2例出現部分肺不張，且有1例需要支氣管鏡吸痰治療。Pavord等[14]對RISA_BT組的14例患者進行了5年隨訪，結果顯示在術后的2～5年中哮喘急性發(fā)作和住院次數均明顯降低，且肺功能無惡化。該試驗結果雖反映了BT的效果，但由于未隨訪對照組，且受試人數較少，試驗結果仍受質疑。

上述試驗顯示，BT對各級哮喘均可發(fā)揮良好的治療效果，但在試驗設計方面存在共同的不足之處，即均未設置假手術組，未能完全排除支氣管鏡的安慰劑作用。

2009年，Castro等[15]開展了首項多中心隨機雙盲對照試驗(astham intervention research 2,AIR2)，該試驗共納入288例18～65歲、大劑量藥物治療后的難治性哮喘患者，隨機分配BT組190例和對照組98例，均進行了相同的支氣管鏡插入操作。對照組術后AQLQ評分有明顯改善，提示支氣管鏡操作具有一定的安慰劑作用；但BT組的AQLQ評分改善更為明顯，且術后1年內人均哮喘發(fā)作、急診次數也明顯少于對照組。在治療期內，BT組16例患者因呼吸系統(tǒng)癥狀加重入院19次，其中10次發(fā)生在手術后當天，不良事件的發(fā)生率高于對照組。主要不良反應包括哮喘惡化、節(jié)段性肺不張、下呼吸道感染、低FEV1和咯血，經標準化治療后均好轉，治療后期不良事件發(fā)生數較對照組減少。Wechsler等[16]對AIR2_BT組的162例受試者進行了5年的隨訪，結果顯示5年間平均哮喘發(fā)作和急診次數較術前1年分別下降了44%和78%，FEV1保持穩(wěn)定，吸入性皮質激素(ICS)使用量平均減少18%，且高分辨率CT未發(fā)現氣管器質性變化。

隨著BT的逐漸完善和普及，近年來一些新研究不斷出現。Thomen等[17]在BT治療后40～104 d對7例患者進行多次3He MRI檢查，發(fā)現肺通氣缺損與BT術后天數負相關，即肺通氣功能不斷改善。Kirby等[18]利用光學相干斷層掃描技術(OCT)對2例行BT的慢性持續(xù)哮喘患者進行了2年隨訪，提示BT效果可能與氣管炎癥、膠原蛋白沉積及氣管壁厚度有關。Chakir等[19]對9例哮喘患者在術前和術后進行了組織活檢，發(fā)現其氣管平滑肌和Ⅰ型膠原蛋白沉積厚度均減少，但因樣本量過小，癥狀改善與組織學改變的具體關聯(lián)尚需進一步研究。

隨著BT技術的不斷推廣，質疑聲隨之而來[20-21]，BT術后不良反應也時有報道。2015年，Facciolongo等[22]報道了1例BT術后短期內反復肺不張的病例，推測這與BT刺激支氣管黏膜發(fā)生炎癥反應、改變微血管結構、促進炎癥介質釋放等因素相關；同年Balu等[23]報道了1例BT術后第3天發(fā)生肺膿腫的病例，但不能明確肺膿腫是否由BT引起。2016年張清玲等[24]報道了1例BT術后并發(fā)肺不張、氣胸和呼吸衰竭的病例，推測與患者年老、基礎肺功能較差、曾患有陳舊性肺結核、胸膜粘連等多因素有關。因此，仍需盡量完善試驗設計、擴大試驗規(guī)模、完整隨訪以求更科學、合理的結果，臨床應用該技術時也需更加謹慎。

BT作為有創(chuàng)治療，對氣管結構的改變是永久的，尚未發(fā)現ASM的再生和瘢痕現象[10]。因此，在選擇患者時應嚴格遵循適應證和禁忌證，由經驗豐富的醫(yī)師謹慎操作，控制治療溫度、時間和范圍，注重圍手術期管理。

目前有多項大規(guī)模臨床試驗正在進行。其中《重度持續(xù)性哮喘的支氣管熱成形術治療(PAS2)》(NCT01350336)[25]作為Alair系統(tǒng)上市前審批的一部分正于美國3個試點開展，目的是研究該系統(tǒng)的長期安全性和療效，預計2020年1月完成?！吨囟入y治性哮喘支氣管熱成形術治療后反應的生物預測指標前瞻性觀察研究(BTR)》(NCT01185275)[26]將評估臨床、生理學、生物學間的關系，以及BT的成像標記和反應，預計2020年8月完成。

5 患者的選擇

BT適應證包括[15]：(1)年齡18～65周歲；(2)嚴重的持續(xù)性哮喘[癥狀白天持續(xù)、夜晚多發(fā)，每日多次使用速效β2受體激動劑(SABA)，日?；顒邮芟轢；(3)目前規(guī)律使用大劑量ICS和LABA；(4)乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗陽性(PC20<8 mg/mL)；(5)使用支氣管擴張藥前 FEV1≤60%預計值或使用支氣管擴張藥后FEV1>65%預計值；(6)戒煙1年以上或每年少于10包。

根據我國最新公布的《支氣管熱成形手術操作及圍手術期管理規(guī)范》[27]，BT的絕對禁忌證包括：(1)植入心臟起搏器、除顫器等其他電子設備的患者；(2)急性心肌梗死6周以內者；(3)嚴重心肺疾患無法進行支氣管鏡操作者；(4)麻醉藥物過敏，無法實施支氣管鏡檢查者；(5)無法糾正的出凝血功能障礙者；(6)已完成BT治療的患者。相對禁忌證包括：(1)因其他疾患未停用抗凝藥物或抗血小板藥物者；(2)哮喘未能控制導致肺功能嚴重損害者；(3)既往有致死性哮喘發(fā)作者；(4)未控制的其他合并癥患者。

參考國外臨床試驗患者選擇標準、支氣管鏡操作要求和BT術后常見不良反應等，禁忌證還可以補充擴展，主要包括[15]：(1)哮喘急性發(fā)作期；(2)過去12個月內因下呼吸道感染而使用抗生素>3次；(3)過去3個月內口服大量激素>4次；(4)患有某些可明顯影響預后的疾病，如較嚴重肺氣腫、上氣管機械性阻塞、慢性鼻竇疾病等；(5)服用免疫抑制劑、β腎上腺素受體阻滯劑等。

6 我國BT的發(fā)展現狀

我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)于2013年底正式批準BT應用于臨床，截至2016年12月，國內已有數10家醫(yī)療機構開展了該項目，積累了約300例病例的經驗，手術例數已升至世界第2位，病例增長速度居第1位[28]。

在缺少國際診療指南的情況下，我國BT主要參考國外前期臨床研究和Alair系統(tǒng)說明書，結合我國人種特點、患者情況和醫(yī)生臨床經驗開展，目前已制定了國際上首部《支氣管熱成形手術操作及圍手術期管理規(guī)范》，并開展了“中國重度持續(xù)性哮喘患者BT的登記研究”，目的為通過對逐漸增多的真實病例的收集和研究，明確BT適用的臨床表型，確認適用的人群[29]，有利于BT的規(guī)范開展和推廣。

7 總結和展望

目前BT已被國內外批準用于成人難治性哮喘的治療，GINA將其證據等級提升至B級，該方法具有減少哮喘急性發(fā)作、改善哮喘控制、提高患者生活質量、減少藥物使用等效果，并可較長時間維持。BT在短時間內可引起呼吸系統(tǒng)癥狀加重或并發(fā)癥，但經過規(guī)范治療皆能恢復，目前尚無死亡病例報道。

越來越多的臨床試驗對BT的可行性、安全性和療效進行了檢驗，但循證醫(yī)學證據推薦強度有限，部分學者對其仍存疑，因此還需要大規(guī)模的隨機臨床對照試驗和長期隨訪驗證。作為新興的治療技術，國際上還缺乏公認的診療規(guī)范，存在一定的濫用、錯用。

我國BT技術發(fā)展較快，但研究和應用起步較晚，所用儀器皆為進口，治療價格昂貴。開發(fā)具有自主知識產權且適用于國人的操作系統(tǒng)是國內科研工作者、醫(yī)務工作者需要共同努力的方向。