惡性胸腹水胸腹腔內(nèi)藥物治療簡況

（貴州省人民醫(yī)院 貴州 貴陽 550002）

羅旻 魯亮 劉云聰（通訊作者）

惡性胸腹水是腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移至胸、腹膜的臨床表現(xiàn)，是晚期惡性腫瘤患者最常見的并發(fā)癥。惡性胸水以肺癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤最為常見；惡性腹腔積液最常見于消化系統(tǒng)惡性腫瘤及婦科惡性腫瘤，如胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌等。惡性胸腹水可引起胸痛、呼吸困難、腹脹、腹痛、疲乏、厭食、惡病質(zhì)等癥狀，使患者生活質(zhì)量下降，重者可導(dǎo)致呼吸衰竭、心力衰竭，危及患者生命。惡性胸水患者中位生存時(shí)間僅為3～12個(gè)月。惡性腹水患者中位生存期為5.7個(gè)月[1]，1年生存率不足10%。對于此類晚期惡性腫瘤患者，無法治愈，積極有效控制地控制惡性胸腹水，迅速改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生命是主要的治療目的。目前臨床上針對惡性胸腹水的處理方法尚未有標(biāo)準(zhǔn)的指南和診療規(guī)范。對化療敏感的腫瘤，如小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤、卵巢癌、睪丸惡性腫瘤引起的胸腹水應(yīng)采用有效的全身化療，并可限制水鈉攝入，使用利尿劑對癥治療。如無效或癥狀明顯的患者需行胸膜固定術(shù)、胸腹膜腔穿刺抽液或?qū)Ч苤萌胍?，腔?nèi)可注射硬化劑、化療藥物、生物制劑等傳統(tǒng)藥物，近年來亦有越來越多的臨床研究關(guān)注抗血管生成藥物的局部治療，且取得了較好療效。以下就惡性胸腹水的胸腹腔內(nèi)藥物治療情況進(jìn)行綜述。

（1）硬化劑：滑石粉是最有效的胸膜固定硬化劑[2]，臨床使用的醫(yī)用滑石粉不含石棉成分，注射滑石粉勻漿或噴灑滑石粉粉末控制惡性胸水的療效相當(dāng)，一般每次用量為2.5～10g。博來霉素既是一種化療藥物，亦是硬化劑，具有直接殺傷腫瘤細(xì)胞和引起胸膜無菌性炎癥的雙重作用，療效中等，一般每次用量為45～60mg。其他可供選擇的硬化劑還有四環(huán)素、短小棒狀桿菌、多西環(huán)素等，療效不一。因胸膜腔使用硬化劑可能會(huì)引起胸痛，故行胸膜固定術(shù)前后常給予鎮(zhèn)痛處理，但患者仍可能出現(xiàn)不同程度的疼痛，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭、呼吸窘迫綜合癥等并發(fā)癥，很多患者不能耐受，臨床應(yīng)用受限。

（2）化療藥物：如鉑類藥物、紫杉醇、氟脲嘧啶、絲裂霉素、博來霉素、阿霉素、拓?fù)涮婵档龋芍苯託[瘤細(xì)胞，同時(shí)可刺激漿膜腔發(fā)生無菌性炎性反應(yīng)，有效控制胸腹水，可選擇其中一種或兩三種聯(lián)合給藥。局部灌注化療藥物以鉑類藥物最為常用，且鉑類藥物中又以順鉑多見。順鉑為第一代有機(jī)鉑類抗癌藥物，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，抗瘤譜廣，療效高，胸腹腔灌注時(shí)劑量多少不一，少至30mg/次，多至75～100mg/m2/次，有效率可達(dá)60%左右。順鉑局部給藥雖較全身化療的不良反應(yīng)輕，但部分患者仍可出現(xiàn)惡心、嘔吐、胸腹腔疼痛、肝腎損害、骨髓抑制，甚至發(fā)生腸粘連、腸梗阻等并發(fā)癥。胸腹腔灌注順鉑時(shí)亦要注意適當(dāng)水化利尿以減輕腎毒性?？ㄣK和奈達(dá)鉑均為第二代有機(jī)鉑類抗癌藥物，其作用機(jī)制與順鉑相似，胃腸道反應(yīng)、耳、腎毒性、神經(jīng)毒性等比順鉑低，但骨髓抑制強(qiáng)于順鉑?？ㄣK在鉑類藥物使用中僅次于順鉑，每次給藥劑量少則200mg，多則可達(dá)AUC 6。奈達(dá)鉑臨床應(yīng)用研究則較少，叢瑩瑩等[3]發(fā)現(xiàn)，與順鉑胸腹膜腔內(nèi)局部治療相比，奈達(dá)鉑療效更優(yōu)，且奈達(dá)鉑治療的消化道癥狀發(fā)生率較低。近年來研究發(fā)現(xiàn)，第三代鉑類如奧沙利鉑、洛鉑，由于其理化特點(diǎn)，可能更適合惡性胸腹水治療。田欣等[4]報(bào)道，使用洛鉑30mg/m2腔內(nèi)灌注治療惡性胸腹腔積液總有效率為75%。紫杉醇是由植物紫杉提取并合成的抗微管的化療藥物，是一種非水溶性的大分子結(jié)構(gòu)物質(zhì)，不容易被血管吸收，在腹腔可滯留近48小時(shí)而不被清除，而順鉑等傳統(tǒng)腹腔灌注藥物僅能維持4～5小時(shí)。紫杉醇行胸腹腔灌注時(shí)劑量多少不一，常用劑量為60～135mg/m2/次。氟脲嘧啶為細(xì)胞周期特異性藥物，進(jìn)行胸腹腔灌注時(shí)一般用量為0.5～1.0g。細(xì)胞周期非特異性藥物阿霉素、絲裂霉素和細(xì)胞周期特異性藥物拓?fù)涮婵翟趷盒孕馗顾植恐委熤幸嘤幸欢ㄗ饔谩?/p>

（3）生物制劑：如白介素-2、香菇多糖、欖香烯乳、甘露聚糖肽、高聚金葡素、沙培林、胞必佳等，不僅通過產(chǎn)生化學(xué)性炎癥封閉漿膜腔，還能誘導(dǎo)產(chǎn)生多種免疫細(xì)胞和免疫因子加強(qiáng)機(jī)體免疫功能。該類藥物可單獨(dú)使用或聯(lián)合化療藥物進(jìn)行胸腹腔灌注以提高療效，常見毒副反應(yīng)為發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、疼痛，可預(yù)防性使用解熱鎮(zhèn)痛藥物。白介素-2是由激活的T細(xì)胞產(chǎn)生的一種淋巴因子，可單用或聯(lián)合化療藥物進(jìn)行胸腹腔灌注，劑量一般為每次200～400萬U。香菇多糖注射液是從香菇子實(shí)體中分離、純化的高分子多糖，日本于20世紀(jì)80年代使用香菇多糖配合化療治療晚期胃癌取得了滿意療效，國內(nèi)有較多作者將香菇多糖單獨(dú)或聯(lián)合化療藥物[5]進(jìn)行胸腹腔灌注用于惡性胸腹水的治療，亦取得了較好的臨床療效，劑量一般為每次4～10mg。欖香烯乳是從中藥溫莪術(shù)中提取的具有抗癌活性的非細(xì)胞毒性抗癌藥物，胸腹腔灌注劑量一般為每次200～600mg。姚睿嬪等[6]運(yùn)用欖香烯乳單藥注入胸腹腔治療難治性卵巢癌胸腹水患者12例，取得了75%的有效率。甘露聚糖肽是從溶血性鏈球菌中提取的有效成分，具有抗腫瘤及免疫增強(qiáng)作用，胸腹腔灌注劑量一般為每次20～60mg，據(jù)報(bào)道，甘露聚糖肽胸腹腔灌注治療惡性胸腹水的有效率可達(dá)50～80%。高聚金葡素、沙培林、胞必佳等生物制劑亦有一定臨床應(yīng)用，高聚金葡素是從高效低毒的金黃色葡萄球菌細(xì)胞株的代謝產(chǎn)物中提取的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，胸腹腔灌注常用劑量為4000U；沙培林是一種經(jīng)青霉素處理的β-溶血性鏈球菌A群制劑，常用劑量為5KE/次；胞必佳是從紅色諾卡菌中提取的細(xì)胞骨架，胸腹腔灌注劑量一般為每次400～600μg。

（4）抗血管生成藥物：目前常用于胸腹腔灌注治療惡性胸腹水的抗血管生成藥物為貝伐單抗及重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在惡性胸腹水中高度富集，可刺激新血管生成，并使血管通透性增加，在惡性胸腹水發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵性作用[7]。另外，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）與VEGF之間可相互上調(diào)基因表達(dá)和促進(jìn)活化，故阻斷VEGF信號傳導(dǎo)，針對VEGF/MMPs為靶點(diǎn)的治療目前正成為惡性胸腹水治療的研究熱點(diǎn)。貝伐單抗（Bevacizumab）是首個(gè)獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的血管生成抑制劑，于2004年上市，它是一種重組的人源化抗VEGF單克隆抗體，包含93%人的和7%鼠的蛋白序列，可以與VEGF競爭性結(jié)合VEGF受體，從而阻斷VEGF的生物學(xué)功能。貝伐單抗聯(lián)合化療已經(jīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、晚期非小細(xì)胞肺癌、晚期卵巢癌、晚期宮頸癌等多種癌癥的一線或二線治療。臨床研究發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗單藥或聯(lián)合化療藥物局部漿膜腔應(yīng)用對控制惡性胸腹水有效。杜楠等[8]報(bào)道，對72例非小細(xì)胞肺癌伴惡性胸腔積液的患者使用貝伐單抗（300mg）聯(lián)合或不聯(lián)合順鉑進(jìn)行胸腔灌注，有效率分別為83.33%和50.00%（P＜0.05），毒副反應(yīng)可耐受。El-shami等[9]予貝伐單抗腹腔灌注治療惡性腹腔積液患者，發(fā)現(xiàn)較低的劑量（5mg/Kg）即能較好的控制積液的產(chǎn)生。

重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（恩度）是我國學(xué)者自主創(chuàng)新和研發(fā)的新型重組人血管內(nèi)皮抑制素，于2005年上市，它能夠下調(diào)腫瘤細(xì)胞表面的VEGF及受體的表達(dá)，阻斷VEGF誘導(dǎo)的VEGFR酪氨酸磷酸化，并下調(diào)MMPs的表達(dá)，從而發(fā)揮多靶點(diǎn)抗血管生成的作用。恩度一般與化療藥物聯(lián)合使用，除非小細(xì)胞肺癌外，在胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、骨和軟組織腫瘤、惡性黑色素瘤等腫瘤治療中也有廣泛應(yīng)用，并取得了不錯(cuò)的療效。近年來，國內(nèi)亦有較多臨床研究證實(shí)恩度具有治療惡性漿膜腔積液的作用。劉秀峰等[10]報(bào)道，單用恩度局部治療惡性漿膜腔積液即可獲得較理想的療效，聯(lián)合細(xì)胞毒藥物腔內(nèi)化療的療效更優(yōu)，具有協(xié)同作用。由秦叔逵[11]牽頭的一項(xiàng)多中心的臨床研究也證實(shí)了上述結(jié)果。這項(xiàng)研究將惡性胸腹腔積液患者隨機(jī)分為3個(gè)組：A組（恩度單藥組），腔內(nèi)注射恩度，胸腔45mg/次，腹腔60mg/次；B組（順鉑單藥組），腔內(nèi)注射順鉑，40mg/次；C組（恩度聯(lián)合順鉑組），為上述兩種方案聯(lián)用，劑量相同。三個(gè)組的客觀緩解率（ORR）分別為48.51%、46.39%、63.00%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對于血性胸腔積液患者，A、C組的ORR分別為71.05%和80%，均顯著優(yōu)于B組的45.16%，提示對血性積液具有顯著優(yōu)勢。不良反應(yīng)方面，A組的消化道毒性、肝毒性、全身癥狀毒性等不良事件發(fā)生率顯著低于B、C組，而B、C組之間無明顯差異，提示恩度單用具有較高的安全性，而恩度聯(lián)合順鉑腔內(nèi)給藥亦未增加不良反應(yīng)。

結(jié)語

惡性胸腹水胸腹腔內(nèi)藥物治療一般只能減輕或控制癥狀，不能延長患者的生存時(shí)間，而且療效不穩(wěn)定，復(fù)發(fā)率較高，目前多以小樣本回顧性分析居多，隨機(jī)對照研究的結(jié)果相對較少，期待以后有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)水平更高級別的研究去分析惡性胸腹水治療的療效和安全性。

[1] Ayantunde AA,Parsons SL.Pattern and prognostic factors in patients with malignant ascites:a retrospective study[J].Ann Oncol,2007,18(5):945.

[2]中國惡性胸腔積液診斷與治療專家共識組.惡性胸腔積液診斷與治療專家共識[J].中華內(nèi)科雜志，2014，53（3）：252-255.

[3]叢瑩瑩，劉美艷，蔡莉，等.胸腔灌注奈達(dá)鉑與順鉑治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的療效比較[J].中華腫瘤雜志，2010，32（6）：467-469.

[4]田欣，張振勇，吳麗娜，等.洛鉑腔內(nèi)灌注治療惡性胸腹腔積液的臨床觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2013，18（8）：740-742.

[5]顧筱莉，陳萌蕾，劉明輝，等.晚期惡性腫瘤合并惡性腹腔積液患者引流及灌注治療的療效分析[J].中國癌癥雜志，2015，25（12）：994-998.

[6]姚睿嬪，俞超芹，張丹英，等.欖香烯乳單藥腔內(nèi)注射緩解難治性卵巢癌胸腹水（附12例）[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2017，25（14）：2288-2290.

[7] Sack U,Hoffmann M,Zhao XJ,et al.Vascular endothelial growth factor in pleural effusions of different origin[J].Eur Respir J,2005,25(4):600-604.

[8] Du N,Li X,Li F,etc.Intrapleural combination therapy with bevacizumab and cisplatin for non-small cell lung cancermediated malignant pleural effusion[J].Oncol Rep,2013,29(6):2332-2340.

[9] El-shami K,Elsiad A,EL-Kerm Y.Open-label safety and efficacy pilot trial of intraperitoneal bevacizumab as palliative treatment in refractory malignant ascites[J].J Clin Oncol,2007,25(Suppl,18):9043.

[10]劉秀峰，秦叔逵，王琳，等.重組人血管內(nèi)皮抑制素治療惡性漿膜腔積液的臨床研究[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2011，16（9）：800-804.

[11]秦叔逵，楊柳青，梁軍，等.腔內(nèi)應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素和/或順鉑治療惡性胸腹腔積液的前瞻性、隨機(jī)對照、全國多中心III期臨床研究[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2017，22（3）：193-202.