非編碼RNA調(diào)控動脈粥樣硬化發(fā)生的研究進(jìn)展

張延慧，韓文靜，陳 超，劉翠云,李培峰，王 昆

動脈粥樣硬化是一種可由多種因子誘發(fā)的心血管疾病，包括高血壓、高膽固醇血癥以及機(jī)體老化等[1]。各類因子誘發(fā)動脈粥樣硬化的發(fā)生主要為引起血管壁的損傷以及炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌的凋亡、壞死以及巨噬細(xì)胞的分化等過程。近年來隨著對非編碼RNA(non-coding RNA，ncRNA)研究的深入，發(fā)現(xiàn)ncRNA對動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，如調(diào)控脂質(zhì)代謝、線粒體氧化應(yīng)激力以及免疫反應(yīng)等。作者對microRNA、LncRNA與circular RNA調(diào)控動脈粥樣硬化發(fā)生的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 MicroRNA

1.1 MicroRNA的產(chǎn)生 MicroRNA是一類長度為19～23個核苷酸組成的短鏈ncRNA，在動物、植物、原生動物以及病毒當(dāng)中存在[2]。MicroRNA能夠通過靶向目標(biāo)mRNA的3′端非編碼區(qū)域(3′ untranslated regions ，3′-UTR)進(jìn)而降解目標(biāo)信使RNA(messenger，mRNA)或者抑制mRNA的翻譯，從而調(diào)控基因的表達(dá)[3-4]。MicroRNA首先由RNA聚合酶Ⅱ合成一個含有莖環(huán)結(jié)構(gòu)的前體pri-miRNA，隨后存在于細(xì)胞核內(nèi)的RNA酶Ⅲ Drosha與其重要的輔因子微處理器復(fù)合體亞基DGCR8形成的復(fù)合物對pri-miRNA剪切加工成長度約65個堿基的pri-miRNA[5-8]。進(jìn)而通過輸出蛋白5(exportin 5，EXP5)經(jīng)核孔運輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)中，該過程需要EXP5與三磷酸鳥苷(guanosine triphosphate,GTP)結(jié)合核蛋白RAN-GTP和pri-miRNA形成復(fù)合物，通過水解GTP獲得能量將pri-miRNA轉(zhuǎn)運到細(xì)胞質(zhì)[9-11]。釋放到細(xì)胞質(zhì)中的pri-miRNA隨后經(jīng)核糖核酸內(nèi)切酶Dicer與其輔因子TRBP進(jìn)一步加工成為長度約為20個核苷酸的microRNA[12-14]，隨后經(jīng)argonaute蛋白(AGO)進(jìn)一步加工形成成熟的microRNA[15-16]。

1.2 MicroRNA在動脈粥樣硬化中的作用

1.2.1 內(nèi)皮細(xì)胞 研究發(fā)現(xiàn)在內(nèi)皮細(xì)胞中microRNA-98能夠調(diào)控氧化的低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，在ox-LDL處理的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)后，microRNA-98的表達(dá)量明顯下調(diào)，并且microRNA-98能夠促進(jìn)HUVECs的分化和抑制其凋亡[17]，發(fā)揮功能的機(jī)制為microRNA-98通過作用于脂加氧酶1(lipoxygenase-1,LOX-1)，并抑制其表達(dá)，進(jìn)而抑制了ox-LDL的受體LOX-1對ox-LDL的吸收，而LOX-1與動脈粥樣硬化的發(fā)生有關(guān)[18]。分揀蛋白(sortilin 1，Sort1)能夠促進(jìn)脂質(zhì)在細(xì)胞中的積累，同時Sort1的缺失會影響炎癥因子的分泌，研究發(fā)現(xiàn)microRNA-146a在內(nèi)皮細(xì)胞中調(diào)控脂質(zhì)代謝與炎癥反應(yīng)進(jìn)而抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生，主要通過作用于Sort1來發(fā)揮功能[19]。血管內(nèi)皮的損傷和凋亡是動脈粥樣硬化發(fā)生的關(guān)鍵性事件，研究發(fā)現(xiàn)microRNA-1185能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，但是對血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞沒有功能，其主要是通過作用于紫外線抵抗相關(guān)基因(UV radiation resistance associated，UVRAG)和含錨蛋白重復(fù)序列KRIT1的3′-UTR來抑制其表達(dá)，UVRAG可通過抑制BAX所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，而KRIT1也在人內(nèi)皮細(xì)胞中抑制細(xì)胞的凋亡，為此microRNA-1185通過抑制UVRAG和KRIT1的表達(dá)來引起細(xì)胞的凋亡[20]，同時microRNA-1185能夠促進(jìn)人臍靜脈原代內(nèi)皮細(xì)胞和人臍靜脈平滑肌細(xì)胞中血管細(xì)胞黏附分子1和E-選擇素的表達(dá)，而血管細(xì)胞黏附分子1和E-選擇素能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的功能紊亂和動脈粥樣硬化的發(fā)生[21]。活性氧能夠引起內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生，研究發(fā)現(xiàn)microRNA-210能夠抑制由過氧化氫所引起的HUVECs的凋亡，并且發(fā)現(xiàn)microRNA-210能夠抑制促凋亡蛋白CASP8AP2與其下游的caspases蛋白的表達(dá)，進(jìn)而抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生[22]。

1.2.2 平滑肌細(xì)胞 microRNA在血管平滑肌細(xì)胞中對動脈粥樣硬化的發(fā)生也發(fā)揮著重要作用。血小板源生長因子是一類能夠在血管壁損傷后促進(jìn)血管平滑肌分化的一類細(xì)胞因子，研究發(fā)現(xiàn)microRNA-26a在血管平滑肌細(xì)胞當(dāng)中的表達(dá)量在受到血小板源生長因子的刺激后會明顯上調(diào)，并且microRNA-26a能夠調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞分化的標(biāo)志性基因a-SMA和SM-MHC的表達(dá)，而這些都是通過microRNA-26a作用于其目標(biāo)蛋白Smad1，進(jìn)而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)的改變和動脈粥樣硬化的發(fā)生[23]。心肌素是一類能夠促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞分化增殖的細(xì)胞因子，Cx43能夠抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖而促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生[24]，而心肌素能夠抑制由Cx43引起的動脈粥樣硬化。研究發(fā)現(xiàn)心肌素能夠促進(jìn)microRNA-206的表達(dá)量，而microRNA能夠通過作用于Cx43的3′-UTR來抑制Cx43的表達(dá)，進(jìn)而抑制動脈粥樣硬化[25]。hsa-miR-148b能夠通過作用于熱休克蛋白HSP90的3′-UTR，進(jìn)而抑制HSP90的表達(dá)，從而抑制血管平滑肌細(xì)胞的分化和遷移，進(jìn)而抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生[26]。另外，過表達(dá)HSP90能夠逆轉(zhuǎn)hsa-miR-148b對血管平滑肌分化和遷移的抑制作用。

1.2.3 巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞是一類重要的免疫細(xì)胞，其在動脈粥樣硬化過程中也發(fā)揮著重要作用。microRNA-497能夠抑制巨噬細(xì)胞中的apelin多肽的表達(dá)，而apelin能夠抑制脂質(zhì)在細(xì)胞中的積累，為此microRNA-497促進(jìn)ox-LDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中脂質(zhì)的積累[27]，促進(jìn)巨噬細(xì)胞分化為泡沫細(xì)胞。microRNA-20a/b能夠在抑制膽固醇的轉(zhuǎn)運蛋白ABCA1的轉(zhuǎn)錄后表達(dá)，ABCA1在膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運和抗動脈粥樣硬化過程中發(fā)揮重要作用，由于microRNA-20a/b抑制了ABCA1的表達(dá)，從而促進(jìn)了巨噬細(xì)胞分化為泡沫細(xì)胞，加速了動脈粥樣硬化的發(fā)生[28]。

2 LncRNA

2.1 LncRNA的分類 LncRNA是一類由RNA聚合酶Ⅱ合成，長度大于200個核苷酸的ncRNA。LncRNA的分類方式比較多樣，各不相同，通常LncRNA會根據(jù)其在基因組上的定位分為5大類[29-30]：①基因間LncRNA，這類LncRNA當(dāng)中不含有蛋白質(zhì)編碼序列；②含有啟動子或增強(qiáng)子區(qū)域的LncRNA，這類LncRNA在轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物中含有啟動子或增強(qiáng)子的正義鏈或反義鏈區(qū)域；③內(nèi)含子內(nèi)的LncRNA，內(nèi)含子不進(jìn)行編碼蛋白質(zhì)，這類LncRNA定位在這個內(nèi)含子當(dāng)中；④假基因，這類LncRNA是一些無意義、移碼或一些其他突變導(dǎo)致的失去編碼功能的基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物；⑤自然反義轉(zhuǎn)錄子，這類LncRNA與DNA的有義鏈互補(bǔ)，即與mRNA相反，通過以DNA的有義鏈為模板轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生。

2.2 LncRNA在動脈粥樣硬化中的作用 LncRNA LINC00305在單核細(xì)胞以及在動脈粥樣硬化的斑塊中含量較高，研究發(fā)現(xiàn)LncRNA LINC00305能夠與li-pocalin-1相互作用膜受體(lipocalin-1 interacting membrane receptor，LIMR)相互作用，增強(qiáng)LIMR與多環(huán)芳香烴受體(aryl-hydrocarbon receptor repressor，AHRR)互作用，并且LncRNA LINC00305能夠增強(qiáng)AHRR的表達(dá)和入核，并且激活NF-κB，增強(qiáng)人主動脈平滑肌細(xì)胞的形態(tài)轉(zhuǎn)變，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生[31]。在動脈粥樣硬化患者的血液當(dāng)中LncRNA H19的表達(dá)量高于正常人，當(dāng)LncRNA H19在HUVECs中過表達(dá)，可促進(jìn)HUVECs的分化和抑制其凋亡，其可能是通過MAPK和NF-κB信號通路來促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生[32]。Huang等[33]發(fā)現(xiàn)LncRNA HOXC-AS1在人單核細(xì)胞THP1中過表達(dá)能夠抑制由ox-LDL所誘導(dǎo)的膽固醇的積累，研究發(fā)現(xiàn)LncRNA HOXC-AS1能夠促進(jìn)HOXC6的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，但是無研究表明HOXC6與動脈粥樣硬化相關(guān)。在內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞中敲低LncRNA RNCR3，會促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生、血脂濃度的升高以及炎癥的發(fā)生，同時內(nèi)皮細(xì)胞與血管平滑肌細(xì)胞的分化與遷移受到抑制，凋亡受到促進(jìn)。LncRNA RNCR3作為內(nèi)源競爭RNA通過與microRNA-185-5p和Kruppel樣因子2進(jìn)行相互作用從而調(diào)控細(xì)胞的該功能[34]。當(dāng)血管平滑肌細(xì)胞用白介素-1a和血小板源生長因子刺激后，LncRNA SMILR的表達(dá)量會明顯上調(diào)，敲低SMILR的表達(dá)能夠降低血管平滑肌細(xì)胞的分化，從而影響動脈粥樣硬化的發(fā)生[35]。

3 Circular RNA

3.1 Circular RNA的作用方式與產(chǎn)生過程 不同于線型RNA，環(huán)狀RNA(circular RNA)為一類3′與5′端通過共價連接形成環(huán)狀的單鏈RNA。circular RNA在細(xì)胞中發(fā)揮功能的方式包含[36]：①結(jié)合microRNA，這類circular RNA存在microRNA的結(jié)合位點，為此阻止microRNA作用于其目標(biāo)mRNA[37-38]；②直接與蛋白質(zhì)相互作用，有些circular RNA能夠通過特定的區(qū)域直接與蛋白質(zhì)相互作用，進(jìn)而發(fā)揮調(diào)控功能[39]；③影響mRNA的剪接的調(diào)控方式，由于circular RNA當(dāng)中也含有部分外顯子序列，為此circular RNA的產(chǎn)生，相應(yīng)mRNA的剪接成熟受到抑制[40]。circular RNA的產(chǎn)生與mRNA前體(pre-mRNA)的剪接有關(guān)，正常的mRNA剪接需要剪接小體將pre-mRNA當(dāng)中的內(nèi)含子區(qū)段剪切掉，將外顯子區(qū)段連接成一條成熟的mRNA，而circular RNA的產(chǎn)生需要剪接體的索尾插接將后面外顯子的5′端與上游另一個外顯子的3′端進(jìn)行連接[41]。內(nèi)含子與外顯子上擁有能夠配對的反向重復(fù)序列，并且兩條序列間能夠相互配對進(jìn)而促進(jìn)circular RNA的形成[42]。其中一個基因編碼的pre-mRNA可以通過不同的剪接形式，形成多種剪接體[43]。

3.2 Circular RNA在動脈粥樣硬化中的作用 circular RNA作為一類重要的ncRNA參與了細(xì)胞當(dāng)中多種功能的調(diào)控，其中關(guān)于腫瘤發(fā)生的研究相對較多，在調(diào)控心血管疾病發(fā)生方面的研究相對較少。研究發(fā)現(xiàn)circular RNA circ_0010729在HUVECs中敲低后會抑制其分化和遷移并增強(qiáng)其凋亡，主要是通過與microRNA-186和HIF-1a相互作用，進(jìn)行調(diào)控HUVECs的分化和遷移與凋亡的[44]。circular RNA中INK4基因座反義非編碼RNA能夠結(jié)合PES1基因，PES1為一個重要的核糖體裝配因子的前體，因此影響了血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中核糖體RNA前體的加工與成熟，為此誘發(fā)核仁壓力以及p53的活化，從而引起細(xì)胞的凋亡和抑制細(xì)胞的分化，從而誘發(fā)動脈粥樣硬化的發(fā)生[45]。circular RNA作為一種在細(xì)胞中廣泛、穩(wěn)定存在的ncRNA形式，在各類生物功能的過程中均發(fā)揮重要的調(diào)控作用，在動脈粥樣硬化發(fā)生的過程中circular RNA的研究相對較少，隨著更多circular RNA的發(fā)現(xiàn)以及篩選方法的應(yīng)用，對于動脈粥樣硬化的發(fā)生方面將有更多參與調(diào)控的circular RNA被發(fā)現(xiàn)。

4 展望

隨著動脈粥樣硬化相關(guān)研究的繼續(xù)深入，關(guān)于其發(fā)生的具體機(jī)制以及各類誘發(fā)因子作用的方式等將會被揭示，ncRNA在動脈粥樣硬化發(fā)生過程中的調(diào)控作用也將會更加完全的得到闡述。對于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的在動脈粥樣硬化發(fā)生過程中發(fā)揮調(diào)控作用的ncRNA的應(yīng)用研究還相對較少，大部分相關(guān)的ncRNA均作為治療動脈粥樣硬化的潛在靶點，未來針對與動脈粥樣硬化發(fā)生調(diào)控作用明顯的ncRNA可以進(jìn)行后續(xù)的應(yīng)用研究，使其能夠開發(fā)成用于臨床治療與研究的治療性或檢測類藥物。同時對于將來更多ncRNA的發(fā)現(xiàn)，以及更有效篩選方法的應(yīng)用，將會使更多參與動脈粥樣硬化發(fā)生的ncRNA被發(fā)現(xiàn)，因此ncRNA調(diào)控動脈粥樣硬化發(fā)生的方式將會更加清楚，作用方式也會更加的系統(tǒng)與全面。

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