尿酸與帕金森病的相關(guān)性研究進(jìn)展

趙學(xué)良，賀 娟，安文瑞，叢日博

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種常見的中老年中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。臨床表現(xiàn)主要有：緩慢加重的靜止性震顫、肌張力增高、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)平衡障礙等4大典型運(yùn)動(dòng)癥狀及凍結(jié)步態(tài)、前沖步態(tài)等非典型運(yùn)動(dòng)癥狀，同時(shí)還可能伴有不同程度的神經(jīng)精神癥狀、嗅覺減退、植物神經(jīng)功能紊亂等非運(yùn)動(dòng)癥狀。隨著病情進(jìn)展，可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，同時(shí)也會(huì)給家庭及社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)，目前尚無特殊有效的治療方法。

流行病學(xué)顯示，PD在我國(guó)65歲以上人群中患病率高達(dá)1%～2%，85歲以上為3%～5%，僅次于阿爾茨海默病，在中老年的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中高居第二位，并且其發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而不斷升高[1]。2007年的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，2005年我國(guó)大約有200萬(wàn)PD患者，隨著老齡化時(shí)代的到來，預(yù)計(jì)到2030年我國(guó)的PD患者人數(shù)將達(dá)到500萬(wàn)，這將會(huì)給國(guó)家及社會(huì)增加沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神負(fù)擔(dān)[2]。

PD的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。主要認(rèn)為與年齡老化、氧化應(yīng)激、環(huán)境因素、遺傳易感性等因素密切相關(guān)。而最近研究發(fā)現(xiàn)尿酸作為體內(nèi)天然的抗氧化劑，可以通過清除超氧化物、自由基以及鰲合鐵離子等途徑減輕氧化應(yīng)激對(duì)黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的損傷?，F(xiàn)將近年來尿酸與PD的相關(guān)性研究結(jié)果綜述如下。

1 尿酸的代謝及影響因素

尿酸是黃嘌呤、次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用下代謝產(chǎn)生的一種弱酸，在體內(nèi)主要以尿酸鹽的形式分布于血液、腦脊液等細(xì)胞外液中。血液中尿酸鹽的含量取決于尿酸的合成速率及其排泄速率。尿酸的合成速率與嘌呤的攝入量密切相關(guān)，尿酸的排泄速率主要是由尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體1(urate transporter 1，URAT1)、ATP依賴的尿酸輸送轉(zhuǎn)運(yùn)體、有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等3種尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體來調(diào)控的。其中，URAT1在尿酸代謝中發(fā)揮了最主要作用[3]。

2 血尿酸水平與PD及其運(yùn)動(dòng)癥狀的關(guān)系研究

近年來，多項(xiàng)研究證實(shí)，血尿酸水平與PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及其運(yùn)動(dòng)癥狀密切相關(guān)。

Weisskopf等[4]在對(duì)18 000名男性人群進(jìn)行的1項(xiàng)病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平為最高四分位數(shù)的男性與血清尿酸水平最低四分位數(shù)者相比，PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低55%;而高尿酸血癥4年以上者PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更低，該研究結(jié)果提示：高血尿酸水平是除吸煙、年齡、咖啡因消耗量和生活方式等因素外可降低PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)獨(dú)立因素。Wen等[5]通過檢索PubMed、Web of Science和Cochrane圖書館數(shù)據(jù)庫(kù)2015年12月以前公開發(fā)表的關(guān)于PD和血清尿酸水平相關(guān)性的原始文獻(xiàn)，共納入4 646名研究對(duì)象(2 379名PD患者和2 267名健康對(duì)照組)。結(jié)果也發(fā)現(xiàn)PD組的血清尿酸水平較健康對(duì)照組顯著降低，Hoehn-Yahr(H-Y)分期在中晚期的PD患者的血尿酸水平明顯低于早期的PD患者。張海南[6]對(duì)534例PD患者和614例年齡、性別相匹配的健康人群的血清尿酸水平進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)PD患者的血尿酸水平明顯低于正常對(duì)照組，這與國(guó)內(nèi)外的多項(xiàng)研究結(jié)果一致。另外，該研究通過比較不同H-Y分期、病程、性別的PD患者的血尿酸后發(fā)現(xiàn)H-Y分期在3～5期的PD患者的血尿酸水平明顯低于1～2期的PD患者；病程大于10年的PD患者的血尿酸水平明顯低于病程小于或等于2年的PD患者；這些結(jié)果均表明血尿酸水平與PD運(yùn)動(dòng)癥狀的進(jìn)展程度呈明顯負(fù)相關(guān)性，高尿酸水平可能具有延緩PD進(jìn)展的作用。

武兵和龐家秉[7]將185例PD患者分為凍結(jié)步態(tài)(freezing of gait,FOG)組和非凍結(jié)步態(tài)組，分別測(cè)定空腹血尿酸，分析血尿酸水平與FOG的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OG組血尿酸水平(261．37±57．23)μmol/L顯著低于非凍結(jié)步態(tài)組(288．64±61．27)μmol/L，非凍結(jié)步態(tài)組尿酸水平顯著低于正常對(duì)照組(331.45±59.25)μmol/L。這一研究結(jié)果提示，適當(dāng)升高血尿酸水平可能減緩FOG的發(fā)生。楊軍等[8]的研究也發(fā)現(xiàn)PD的FOG癥狀與血尿酸水平相關(guān)。

除此之外，血尿酸水平及尿酸/肌酐也可作為其區(qū)分運(yùn)動(dòng)分型的生物學(xué)指標(biāo)。仲玲玲等[9]發(fā)現(xiàn)，姿勢(shì)異常步態(tài)障礙為主型的PD患者的血尿酸(uric acid，UA)，及UA/Cr顯著低于震顫為主型。

3 尿酸對(duì)PD及其非運(yùn)動(dòng)癥狀影響

在臨床中，PD除了經(jīng)典的4大運(yùn)動(dòng)癥狀之外，絕大多數(shù)患者在病程中還會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知障礙、抑郁、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂等多種非運(yùn)動(dòng)癥狀。目前國(guó)內(nèi)外有多項(xiàng)研究表明血尿酸水平與PD患者的諸多非運(yùn)動(dòng)癥狀密切相關(guān)。

Moccia等[10]對(duì)80例從未使用多巴胺能藥物治療的早期(病程<2年)PD患者進(jìn)行非運(yùn)動(dòng)癥狀問卷評(píng)分，研究發(fā)現(xiàn)高血尿酸水平與非運(yùn)動(dòng)癥狀問卷總評(píng)分呈明顯負(fù)相關(guān)，特別是與記憶力及睡眠相關(guān)的評(píng)分。張國(guó)平和王莉莉[11]通過對(duì)81例初次發(fā)病且未用藥的PD患者行非運(yùn)動(dòng)癥狀量表(non-motor symptoms scale，NMSS)評(píng)分，并對(duì)其總分及組分與血尿酸的相關(guān)性進(jìn)行研究，也發(fā)現(xiàn)血尿酸水平與NMSS總分及其睡眠/疲勞和情緒相關(guān)的評(píng)分等呈負(fù)相關(guān)。

余招平等[12]應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)及漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)對(duì)76例PD患者和70例健康人群行認(rèn)知功能及抑郁程度評(píng)估，然后分析血尿酸與二者之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與PD患者的MoCA評(píng)分呈明顯正相關(guān)，而與HAMD評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，即血尿酸水平和PD患者認(rèn)知功能和抑郁的發(fā)病率及其嚴(yán)重程度密切相關(guān)。王麗波[13]通過檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)以及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)以來至2016年1月15日以前公開發(fā)表的有關(guān)血尿酸水平與PD認(rèn)知功能障礙之間關(guān)系的文獻(xiàn)，共納入PD無認(rèn)知功能障礙組患者327名，PD并認(rèn)知功能障礙組患者335名，正常對(duì)照組637名，然后分析血清尿酸水平與PD認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)血清低尿酸水平是PD及其認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素。

這些研究結(jié)果表明，在一定范圍內(nèi)提高血尿酸水平可能為改善或延緩PD及其認(rèn)知功能、抑郁等非運(yùn)動(dòng)癥狀提供潛在的治療意義。

4 尿酸對(duì)多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞和類多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞的影響

6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine，6-OHDA)是一種結(jié)構(gòu)與多巴胺相類似的物質(zhì)，因其經(jīng)常被多巴胺能神經(jīng)元錯(cuò)誤攝入而選擇性地導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡，故常用來制備PD動(dòng)物模型。王麗君[3]選擇SD大鼠為研究對(duì)象，以腹腔注射尿酸來提高血、腦及紋狀體內(nèi)的尿酸水平的方法，然后測(cè)定6-OHDA處理后的大鼠在不同濃度的尿酸作用下的前肢功能和紋狀體內(nèi)的多巴胺、高香草酸水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)濃度的尿酸可顯著減輕6-OHDA對(duì)黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)內(nèi)多巴受胺能神經(jīng)元的毒性作用。

PC12細(xì)胞是大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞，因其在生理、生化及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等方面與多巴胺神經(jīng)元很相似，故常用來制作PD細(xì)胞模型。葉艷等[14]以高分化的PC12細(xì)胞為研究對(duì)象，采用3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴鹽分別法檢測(cè)不同劑量的尿酸和6-OHDA對(duì)PC12細(xì)胞的影響。研究發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)劑量(100～400 μmol/L)的尿酸能夠顯著減輕6-OHDA對(duì)PC12細(xì)胞的損傷，減少6-OHDA導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡。該實(shí)驗(yàn)從細(xì)胞水平證實(shí)了尿酸可通過減少6-OHDA所造成的caspase-3激活來減少細(xì)胞凋亡，增加PC12細(xì)胞的存活率，從而發(fā)揮保護(hù)作用。Huang等[15]以SH-SY5Y細(xì)胞(該細(xì)胞生理、生化和功能等方面很接近多巴胺能神經(jīng)元)和6-OHDA制作的PD細(xì)胞模型為研究對(duì)象，同樣發(fā)現(xiàn)適當(dāng)濃度的尿酸可顯著減輕6-OHDA對(duì)SH-SY5Y細(xì)胞的損傷。

以上研究以多巴胺能細(xì)胞或類多巴胺能細(xì)胞為研究對(duì)象，從細(xì)胞水平證實(shí)了尿酸對(duì)多巴受胺能神經(jīng)元具有顯著的保護(hù)作用。

5 PD低血尿酸及尿酸在多巴胺能神經(jīng)元保護(hù)作用中的可能機(jī)制

尿酸對(duì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)揮保護(hù)作用可能機(jī)制如下：①尿酸作為體內(nèi)天然的抗氧化劑和自由基清除劑，可以清除體內(nèi)細(xì)胞代謝產(chǎn)生的超氧化物，以及羥自由基、單態(tài)氧等。尿酸還可以抑制超氧化物岐化酶的降解，從而減少體內(nèi)生成過多的過氧化亞硝酸鹽，防止過氧化亞硝酸鹽所致的細(xì)胞酶的失活和蛋白的硝化[16]。②尿酸可通過鰲合鐵離子，將它們轉(zhuǎn)化成無活性的形式，從而抑制鐵依賴的抗壞血酸氧化所造成氧化損傷。③尿酸可降低多巴胺的氧化速度，從而減少過氧化物的產(chǎn)生[17]。④在機(jī)體水平，尿酸還可以通過星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的機(jī)制來保護(hù)神經(jīng)元[18]。

除此之外，尿酸還可能通過調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路及影響基因的表達(dá)等途徑而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Huang等[15]研究表明尿酸可能通過調(diào)節(jié)Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，發(fā)揮抗凋亡作用，減輕黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的變性及損傷程度。徐周[17]認(rèn)為尿酸還可以通過影響轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子(Nrf2)與抗氧化反應(yīng)元件(keap1)的結(jié)合而發(fā)揮保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元的作用。

但是，Sampat等[19]認(rèn)為PD患者低血尿酸的可能機(jī)制并不是尿酸參與了機(jī)體的抗氧化機(jī)制，而是PD患者體內(nèi)尿酸的潛在調(diào)控機(jī)制發(fā)生了改變。但由于該研究樣本數(shù)較少，仍存在很多爭(zhēng)議。作者認(rèn)為，PD患者低血尿酸的原因及尿酸對(duì)多巴胺能神經(jīng)元保護(hù)作用的可能機(jī)制仍缺乏足夠的生物化學(xué)及分子生物學(xué)方面的證據(jù)，還需要更多的試驗(yàn)研究。

6 尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體與PD

體內(nèi)的尿酸鹽主要是借助人尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(hUTP)來完成跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的，因此，其編碼基因異常也會(huì)影響機(jī)體的血尿酸水平。目前研究發(fā)現(xiàn)的編碼尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因有SLC2A9(GLUT9)、ABCG2(BCRP)、SLC16A9(MCT9)、SLC17A1(NPT1)、SLC17A3(NPT4)、SLC17A4(NPT5)、SLC22A11(OAT4)、SLC22A12(URAT1)以及尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)支架蛋白PDZK1[20]。

其中，SLC2A9被認(rèn)為是最有效的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體基因[21]，它顯著地影響著人體內(nèi)血尿酸的水平。Facheris等[22]研究發(fā)現(xiàn)SLC2A9基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)rs1014290位點(diǎn)與PD的發(fā)病年齡存在相關(guān)性?？娊糩23]以160例PD患者和160名健康人群為研究對(duì)象，比較血尿酸水平與rs1014290多態(tài)性、PD的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在SLC2A9基因rs1014290單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)上，攜帶CC基因型的人群的血尿酸水平低于攜帶TT和CT基因型的對(duì)照組人群，CC基因型人群的血尿酸水平最低。PD組的rs1014290單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)中的CC基因型頻率和C次等位基因頻率高于對(duì)照組。該研究提示，SLC2A9基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)rs1014290的CC表型可能是漢族人群罹患PD的一個(gè)危險(xiǎn)因素，但不是唯一因素。

7 小結(jié)與展望

目前針對(duì)PD尚無有效的診療方法，診斷方法主要依賴其臨床癥狀，缺乏可靠的影像學(xué)檢查及化驗(yàn)指標(biāo)，治療方法仍以藥物改善癥狀為主，而經(jīng)典藥物治療只能改善其運(yùn)動(dòng)癥狀，無法阻止其進(jìn)展，即使長(zhǎng)期規(guī)律應(yīng)用經(jīng)典的藥物，仍會(huì)出現(xiàn)異動(dòng)癥、癥狀波動(dòng)、精神癥狀等，對(duì)于合并認(rèn)知障礙、抑郁等癥狀PD患者更是缺少有效的治療方法，故尋找新的方法來發(fā)現(xiàn)早期PD并給予早期預(yù)防或治療已成為迫切需要解決的問題。血尿酸無疑成為目前發(fā)現(xiàn)的與PD及其運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀最具相關(guān)性的化驗(yàn)指標(biāo)之一，但血尿酸檢測(cè)能否成為PD早期診斷的一項(xiàng)相對(duì)可靠化驗(yàn)指標(biāo)還有待于進(jìn)一步研究。除此之外，尿酸還具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，升高血尿酸水平可降低PD的易感性或發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并延緩PD的進(jìn)展、改善PD的運(yùn)動(dòng)癥狀及其非運(yùn)動(dòng)癥狀等，因此，針對(duì)不同人群，尋找一個(gè)最合適的尿酸水平，在降低PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)又不增加心血管疾病、腎臟疾病、糖尿病等疾病的發(fā)生率，成為解決問題的關(guān)鍵。

[1] 劉疏影,陳彪.帕金森病流行現(xiàn)狀[J] .中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2016,16(2):98-101.

[2] Dorsey ER,Constantinescu R,Thompson JP,et al.Projected number of people with Parkinson disease in the most populous nations,2005 through 2030[J] .Neurology,2007,68(5):384-386.

[3] 王麗君.尿酸對(duì)帕金森病神經(jīng)保護(hù)作用的研究[D] .蘇州：蘇州大學(xué),2008.

[4] Weisskopf MG,O’reilly E,Chen H,et al.Plasma urate and risk of Parkinson’s disease[J] .Am J Epidemiol,2007,166(5):561-567.

[5] Wen M,Zhou B,Chen YH,et al.Serum uric acid levels in patients with Parkinson’s disease:a meta-analysis[J] .Plos One,2017,12(3):e0173731.

[6] 張海南.帕金森病SNCA基因Rep1多態(tài)性、血清α-synuclein蛋白表達(dá)水平及尿酸水平分析[D] .長(zhǎng)沙：中南大學(xué),2010.

[7] 武兵,龐家秉.帕金森病凍結(jié)步態(tài)患者血清尿酸水平變化及意義[J] .中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新,2016,13(15):55-58.

[8] 楊軍,王璞,周佩洋.帕金森病凍結(jié)步態(tài)的臨床特征及危險(xiǎn)因素[J] .中國(guó)臨床保健雜志,2017,20(3):240-243.

[9] 仲玲玲,宋亞頎,孫曉陽(yáng),等.不同運(yùn)動(dòng)分型帕金森病的血尿酸水平分析[J] .南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版,2016(12):1507-1509.

[10] Moccia M,Picillo M,Erro R,et al.Is serum uric acid related to non-motor symptoms in de-novo Parkinson’s disease patients?[J] .Parkinsonism Relat Disord,2014,20(7):772-775.

[11] 張國(guó)平,王莉莉.血清尿酸水平與帕金森病患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的相關(guān)性及其臨床意義研究[J] .實(shí)用心腦肺血管病雜志,2015,23(12):24-27.

[12] 余招平,岳宏,群森,等.血尿酸水平與帕金森病的相關(guān)性分析[J] .安徽醫(yī)藥,2015,19(9):1761-1762.

[13] 王麗波.血尿酸水平與帕金森病認(rèn)知功能障礙之間關(guān)系的Meta分析[D] .昆明：昆明醫(yī)科大學(xué),2016.

[14] 葉艷,羅蔚鋒,朱婷鴿,等.尿酸減輕6-羥基多巴胺對(duì)PC12細(xì)胞的毒性作用[J] .中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué),2010,18(2):135-139.

[15] Huang T,Gong L,Luo W,et al.Protective effect of uric acid against 6-OHDA-induced injury in SH-SY5Y cells[J] .Mol Neurodegener,2012,7(1):S12.

[16] Zhu TG,Wang XX,Luo WF,et al.Protective effects of urate against 6-OHDA-induced cell injury in PC12 cells through antioxidant action[J] .Neurosci Lett，2012,506(2):175-179.

[17] 徐周.尿酸對(duì)帕金森病保護(hù)作用的研究進(jìn)展[D] .蘇州：蘇州大學(xué),2014.

[18] Du Y,Chen CP,Tseng CY,et al.Astroglia-mediated effects of uric acid to protect spinal cord neurons from glutamate toxicity[J] .Glia,2007,55(5):463-472.

[19] Sampat R,Young S,Rosen A,et al.Potential mechanisms for low uric acid in Parkinson disease[J] .J Neural Transm (Vienna),2016,123(4):365-370.

[20] 繆江芳,羅蔚鋒.尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體與帕金森病研究進(jìn)展[J] .中國(guó)醫(yī)藥科學(xué),2014(16):30-33.

[21] Caulfield MJ,Munroe PB,O’Neill D,et al.SLC2A9 is a high-capacity urate transporter in humans[J] .PLoS Med,2008,5(10):e197.

[22] Facheris MF,Hicks AA,Minelli C,et al.Variation in the uric acid transporter gene SLC2A9 and its association with AAO of Parkinson’s disease[J] .J Mol Neurosci，2011，43(3):246-250.

[23] 繆江芳.SLC2A9 基因單核苷酸多態(tài)性與帕金森病患者血尿酸水平相關(guān)性研究[D] .蘇州：蘇州大學(xué),2015.