孤獨(dú)癥的神經(jīng)電生理技術(shù)診治進(jìn)展

何凱莉 陶明

精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第5版）（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-5）已將孤獨(dú)癥、兒童瓦解障礙、Asperger障礙、Rett障礙及未分類廣泛性發(fā)育障礙刪除，歸為單一分類，稱為“孤獨(dú)癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）”，其核心癥狀為發(fā)育早期即出現(xiàn)的社會(huì)交往障礙、語言障礙及重復(fù)、刻板行為和狹隘的興趣。2011年韓國的流行病學(xué)報(bào)道顯示7~12歲學(xué)生的ASD患病率為2.64%[1]；2013年美國6~17歲人群ASD患病率為2%，其中男性患病率是女性的4~5倍[2]。神經(jīng)電生理技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于臨床，在ASD的診治方面也發(fā)揮巨大作用。神經(jīng)電生理技術(shù)如腦電圖（electroencephalogram，EEG）、誘發(fā)電位，已被廣泛應(yīng)用于臨床，本文對(duì)當(dāng)前臨床研究較成熟的電磁診療技術(shù)在ASD診斷和治療中的應(yīng)用進(jìn)行回顧，以促進(jìn)這些診療新技術(shù)能夠在ASD患者中得到廣泛的臨床應(yīng)用，提高對(duì)ASD的臨床診療水平。

1 神經(jīng)電生理技術(shù)在孤獨(dú)癥診斷過程中的運(yùn)用

1.1 EEG、腦電地形圖（brain electrical activity mapping,BEAM） EEG是指將大腦皮層神經(jīng)元持續(xù)性、節(jié)律性、自發(fā)性的電位變化放大后記錄下來，生成的一種生物電曲線圖。BEAM是將腦電波幅隨時(shí)間的變化轉(zhuǎn)化為腦電波功率隨時(shí)間的變化，從而可直接觀察δ、α、β、θ頻段腦電波的分布與變化情況，以地形圖形式顯示腦損害的部位、范圍和程度。

ASD患兒的自發(fā)腦電圖異常率為10%～83%，明顯高于同期正常兒童，大多為廣泛性異常，表現(xiàn)為與年齡不相符的基本波率變慢及背景節(jié)律失調(diào)或癇樣放電，但無特異性，在通宵睡眠中，能記錄到更多異常EEG[3]。Hughes[4]報(bào)道顯示有13%的患兒 EEG顯示癲癇樣異常波，結(jié)合臨床發(fā)現(xiàn)，其中10%的ASD患兒伴有臨床發(fā)作。ASD患兒有22%～30%合并癲癇發(fā)作[5]，有癲癇的患兒在智力、適應(yīng)能力、行為表現(xiàn)和社會(huì)化等方面表現(xiàn)更差[6]。EEG在ASD共病癲癇的早診斷方面有一定價(jià)值。Jordanova等[7]對(duì)異常腦電圖進(jìn)行BEAM檢測發(fā)現(xiàn) ASD患兒右前顳區(qū)δ頻段絕對(duì)功率值增高，感知覺障礙越嚴(yán)重。周研等[8]有類似發(fā)現(xiàn)，ASD患兒右前顳區(qū)的δ頻段絕對(duì)功率值與ATEC感覺/知覺評(píng)分呈正相關(guān)；ASD患兒左右側(cè)額部的δ頻、θ頻段絕對(duì)功率值在36個(gè)月后隨月齡增長呈逐漸上升趨勢(shì)，36月齡可能是ASD患兒額部腦電波功率值變化的分水嶺。

1.2 誘發(fā)電位（evoked potential，EP） 當(dāng)感覺系統(tǒng)受到一次刺激時(shí)，在皮層的相應(yīng)感覺區(qū)域的自發(fā)腦電波背景上出現(xiàn)一個(gè)潛伏期恒定的電位變化，稱為EP。臨床上可分成兩大類，即外源性的與感覺或運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)的刺激相關(guān)電位（SRP）和內(nèi)源性的與認(rèn)知功能有關(guān)的事件相關(guān)電位（ERP）。

1.2.1 腦干聽覺誘發(fā)電位（brainstem auditory evoked potential，BAEP） 聽覺刺激時(shí)在頭皮上記錄的誘發(fā)電位的腦干成分稱為BAEP。BAEP由5個(gè)波組成，依潛伏期長短命名，各波起源為：Ⅰ波——耳蝸神經(jīng)，Ⅱ波——耳蝸核，Ⅲ波——上橄欖核，Ⅳ波Ⅴ波——中腦下丘核。

ASD患兒的BAEP異常主要以Ⅲ波潛伏期延長和Ⅰ~Ⅲ、Ⅲ~Ⅴ波間期延長為主，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)波形缺失，提示聽神經(jīng)顱內(nèi)段或腦干病變；另外還存在Ⅰ波潛伏期延長或波形分化不良，可能有外周聽神經(jīng)損害[9]。起源于腦干的上行纖維可能存在功能障礙，使得與這些纖維相連接的神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)繼發(fā)性功能障礙，導(dǎo)致患兒的感覺輸入出現(xiàn)異常從而出現(xiàn)孤獨(dú)癥樣癥狀。ASD患兒可有感知覺障礙，聽覺異常可使患兒對(duì)聲音刺激的反應(yīng)減弱，阻礙患兒與外周環(huán)境的交流，導(dǎo)致社交和語言障礙。BAEP可以幫助檢測ASD患兒的外周聽神經(jīng)和腦干的功能，為孤獨(dú)癥的診斷與治療提供客觀依據(jù)。

1.2.2 視覺誘發(fā)電位（visual evoked potential，VEP） 給予視覺刺激，由相應(yīng)記錄儀在大腦枕部所記錄到的電信號(hào)，在枕部顱表視皮質(zhì)投影區(qū)所記錄到的一組稱為N1-P1-N2波形。

Kovarski[10]發(fā)現(xiàn)P100波幅比正常同齡患者小，N75和P100波幅隨年齡增加而減小，N75的潛伏期隨年齡增加而減少，提示ASD患兒在處理簡單或復(fù)雜的視覺信息時(shí)，神經(jīng)纖維傳導(dǎo)速度均減慢；P100波幅降低，表明ASD患兒進(jìn)行視覺信息處理時(shí)，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞參與視覺信息加工的細(xì)胞數(shù)量少，細(xì)胞動(dòng)員少，視覺注意的減弱；ASD患兒的小細(xì)胞圖形通路可能存在異常[11]，與異常空間頻率的加工、注意力或社交注意、社會(huì)認(rèn)知技能有關(guān)。ASD個(gè)體存在視覺-空間工作記憶加工缺陷，負(fù)責(zé)高級(jí)認(rèn)知加工的額-頂工作記憶網(wǎng)絡(luò)功能失調(diào)，而負(fù)責(zé)低級(jí)視覺信息處理的枕-顳葉區(qū)域代償激活[12]。

1.2.3 事件相關(guān)電位（event-related potential，ERP） ERP是一種特殊的誘發(fā)電位。通過平均疊加技術(shù)從頭顱表面記錄大腦誘發(fā)電位來反映認(rèn)知過程中大腦的神經(jīng)電生理改變，故也稱為“認(rèn)知電位”。

1.2.3.1 N170 N170是枕顳部的一個(gè)潛伏期約為170ms的負(fù)波，是面孔識(shí)別的腦加工成分。ASD患兒存在情緒面孔識(shí)別障礙，例如辨認(rèn)面孔時(shí)更多關(guān)注嘴巴、對(duì)倒置面孔辨認(rèn)較好、眼神接觸少等。ASD患兒觀察倒置或正立的面孔時(shí)，N170潛伏期延長程度相同，而正常兒童觀察倒置面孔時(shí)的N170潛伏期延長[13]。正常兒童識(shí)別憤怒、恐懼等負(fù)面表情時(shí)的N170波幅比觀察中性表情時(shí)的波幅大，而ASD患兒并無此類差別。N170是早期成分反映了對(duì)面孔及情緒的注意資源分配和初級(jí)加工評(píng)估，ASD患兒的情緒面孔識(shí)別障礙很有可能是異常的感知覺處理導(dǎo)致。ASD患兒對(duì)信息加工速度明顯落后，從而影響其對(duì)感知信息的暫時(shí)性存儲(chǔ)和加工過程，并導(dǎo)致對(duì)情緒面孔識(shí)別困難。

1.2.3.2 P300 P300是研究最多、臨床應(yīng)用最廣泛的認(rèn)知電位，反映了皮層對(duì)刺激的高級(jí)認(rèn)知加工過程。P3a是P300的早期亞成分，與新奇刺激的自動(dòng)察覺有關(guān)；P3b是晚期成分，與靶刺激的主動(dòng)察覺有關(guān)。

ASD患兒識(shí)別熟悉面孔及陌生面孔時(shí)，相應(yīng)面孔刺激所誘發(fā)的P3b潛伏期與正常對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但波幅明顯降低；隨后的另一個(gè)研究卻顯示兩組的P3b潛伏期及波幅均無組間差異，但ASD患兒的P3b波幅值仍有低于正常兒童的趨勢(shì)[14]。ASD患兒識(shí)別害怕、高興、中性表情所誘發(fā)的各個(gè)P3b較正常兒童潛伏期延長、波幅減小，但各表情之間的P3b無明顯差異[15]。Rozhkov等[16]采用聽覺Oddball范式刺激不同IQ分組的ASD患兒，發(fā)現(xiàn)低IQ組患兒相對(duì)高IQ組患兒P3a潛伏期更長，P3b波幅更小，提示認(rèn)知能力的缺損可能與注意前察覺、注意相關(guān)的差異刺激加工有關(guān)聯(lián)。ASD患兒對(duì)差異性刺激的識(shí)別異?？赡軐?dǎo)致兒童的學(xué)習(xí)能力、對(duì)新鮮事物的接受能力及對(duì)環(huán)境的適應(yīng)能力異常。

1.2.3.3 失匹配負(fù)波（mismatch negativity，MMN） MMN誘發(fā)不需要患者的主動(dòng)注意，代表大腦對(duì)聽覺刺激變化時(shí)，前意識(shí)的內(nèi)源性神經(jīng)元加工的某種形式，這種前注意無意識(shí)的反應(yīng)可作為評(píng)價(jià)中樞聽覺加工的工具。

Kujala等[17]對(duì)Asperger綜合征成人患者和與之IQ匹配的對(duì)照組進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)ASD對(duì)頻率變異的皮層加工能力快于對(duì)照組，且其處理持續(xù)時(shí)間變異和間隔變異的能力要強(qiáng)，對(duì)聲音的低水平特征的加工處理增強(qiáng)。Gomot等[18]通過oddball范式引出MMN，同時(shí)使用聽力事件相關(guān)fMRI監(jiān)測大腦活動(dòng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ASD患兒的聽覺MMN潛伏期延長，振幅較低；fMRI提示：異常刺激或新奇刺激出現(xiàn)時(shí)左前扣帶回皮質(zhì)活動(dòng)較弱，新奇刺激出現(xiàn)時(shí)兩側(cè)額顳部、前右額葉活動(dòng)較弱。ASD患兒對(duì)聲音的前注意加工異常，而且聽覺記憶速度和穩(wěn)定性低于正常人。正常兒童聽覺MMN振幅隨年齡增長而增加，而ASD患兒沒有該趨勢(shì)；但是ASD患兒對(duì)某些聲音特征的加工能力可能隨著發(fā)育而變化，說明動(dòng)態(tài)縱向研究可反映其聽覺皮層發(fā)育狀況[19]。

2 神經(jīng)電生理技術(shù)在孤獨(dú)癥治療過程中的運(yùn)用

2.1 經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）TMS是根據(jù)電磁感應(yīng)原理，通過磁場在大腦皮層產(chǎn)生感應(yīng)電場，繼而對(duì)大腦的生物電活動(dòng)產(chǎn)生干擾或調(diào)諧。

Enticott等[20]采用高頻rTMS刺激ASD患兒兩側(cè)的內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)，患兒的人際交往能力和語言理解能力有了明顯改善，額葉的局部腦灌注增加、局部腦組織興奮，改善腦皮質(zhì)功能不全，結(jié)束后仍能持續(xù)一段時(shí)間；刺激ASD患兒的Broca區(qū)，促進(jìn)了言語的康復(fù)；刺激背外側(cè)前額葉，能改善軀體運(yùn)動(dòng)方面的癥狀。用低頻（1Hz）rTMS刺激ASD患兒的前額葉背外側(cè)（DLPFC），發(fā)現(xiàn)患者錯(cuò)誤相關(guān)負(fù)波振幅增加，疏忽所致錯(cuò)誤數(shù)目減少，錯(cuò)誤后反應(yīng)時(shí)間延長[21]。治療后患兒P300、N400潛伏期縮短、波幅增高，提示大腦對(duì)感覺信息和語言信息的處理速度、加工能力有所提高，臨床行為測驗(yàn)顯示刻板重復(fù)及易激惹行為減少[22]。rTMS還可改善患兒的睡眠質(zhì)量，根據(jù)每例患兒的腦功能情況，因人而異，更精確地改善臨床癥狀。

2.2 經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS） tDCS是通過置于顱骨的電極產(chǎn)生微弱直流電（1~2mA）的一種非侵入性腦刺激方法。Anuwat等[23]設(shè)計(jì)隨機(jī)雙盲交叉實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組采用陽極tDCS治療，對(duì)照組tDCS程序設(shè)置為假性刺激，分別刺激左背外側(cè)前額皮質(zhì)，7d后實(shí)驗(yàn)組的兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表分?jǐn)?shù)從34.95降為32.2，孤獨(dú)癥治療評(píng)估表中的行為、社交、感知覺方面的分?jǐn)?shù)較治療前減少，語言方面無差異，對(duì)于改善患兒的言語流利度、減少刻板動(dòng)作、藥物難治性緊張癥有一定效果。tDCS作用于大腦皮質(zhì)的運(yùn)動(dòng)區(qū)和非運(yùn)動(dòng)區(qū)，無論對(duì)于健康人還是精神疾病患者，其不良反應(yīng)都非常小。最常見的不良反應(yīng)是電極板下輕微的針刺感和癢感，頭痛、惡心、失眠的發(fā)生率很低。

2.3 腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS） DBS，植入大腦中的電極發(fā)放高頻電刺激到控制運(yùn)動(dòng)的相關(guān)神經(jīng)核團(tuán)，電刺激信號(hào)會(huì)干擾異常神經(jīng)電活動(dòng)，將運(yùn)動(dòng)控制環(huán)路或紊亂的神經(jīng)遞質(zhì)恢復(fù)到相對(duì)正常的功能狀態(tài)。

DBS在治療癲癇、運(yùn)動(dòng)障礙方面的療效已得到認(rèn)可，而ASD患者的運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)為刻板重復(fù)，伴發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)也比普通人高10多倍，一些學(xué)者考慮把DBS用于治療ASD。Stocco等[24]對(duì)3例重度ASD患者進(jìn)行DBS治療，第1例患兒DBS植入杏仁基底外側(cè)核，6個(gè)月的治療后自傷行為、刻板動(dòng)作較之前有所增加，但之后恢復(fù)回開始水平；第2例患者DBS植入雙刺蒼白球內(nèi)側(cè)部，追蹤13個(gè)月和24個(gè)月的治療情況，自傷行為增加但未威及到生命，刻板動(dòng)作增多，肌張力減輕；第3例患兒DBS植入雙側(cè)蒼白球內(nèi)側(cè)部和內(nèi)囊前肢，自傷行為減輕，且社會(huì)認(rèn)知有所提高。3例患者在語言情景下表達(dá)能力、睡眠質(zhì)量、音樂興趣等方面均較治療前提高，并減少社交焦慮。John[25]、Sinha等[26]也有個(gè)案報(bào)道，目前尚無較大樣本的報(bào)道，無法肯定治療效果。

2.4 迷走神經(jīng)刺激術(shù)（vagusnervestimulation，VNS） VNS即將迷走神經(jīng)刺激器植入左側(cè)鎖骨下，不斷發(fā)射電流，通過迷走神經(jīng)傳導(dǎo)到大腦，引起腦電活動(dòng)及神經(jīng)遞質(zhì)變化。從很多ASD患者上可發(fā)現(xiàn)副迷走神經(jīng)異常調(diào)節(jié)、迷走神經(jīng)緊張[27]，迷走神經(jīng)活動(dòng)減弱與異常行為、言語損害有關(guān)[28]。Levy等[29]的研究顯示治療12個(gè)月后，62%ASD患者的癲癇發(fā)病率減少50%以上，在口語交流、記憶、學(xué)習(xí)能力等方面有大幅度提高；尤其在情緒方面的提高，比非ASD患者更明顯。也有個(gè)別案例報(bào)道[30]，1例Asperger綜合征的患者在VNS治療的6個(gè)月期間，癲癇發(fā)生次數(shù)減少69%，癲癇持續(xù)時(shí)長較少83%。VNS可減少癲癇的發(fā)生頻率，同時(shí)提高生活質(zhì)量。但在我國尚無此項(xiàng)技術(shù)用于治療ASD的相關(guān)報(bào)道，療效有待證實(shí)。

3 結(jié)論

現(xiàn)代電子技術(shù)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和生物醫(yī)學(xué)工程等學(xué)科的飛速發(fā)展，對(duì)神經(jīng)生理學(xué)研究起了較大的推動(dòng)作用。而精神疾病有其特殊性，大多至今病因未明，缺乏特異的客觀診斷依據(jù)，神經(jīng)電生理可提供即時(shí)、客觀而有價(jià)值的診斷檢測技術(shù)。腦電圖、誘發(fā)電位、rTMS等已經(jīng)廣泛運(yùn)用到診斷和治療中，對(duì)于明確病因、疾病的診斷與鑒別、治療及預(yù)后有著重大意義，為孤獨(dú)癥的診治和預(yù)后評(píng)估提供了新思路和新方向。