抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在視網(wǎng)膜疾病中的應(yīng)用

王文吉

抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF) 藥物的出現(xiàn)及其在視網(wǎng)膜領(lǐng)域的應(yīng)用，是視網(wǎng)膜疾病的一次革命性舉措。一些過(guò)去沒(méi)有治療方法或僅能獲得少許療效的視網(wǎng)膜疾病，如年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)等，在抗VEGF 藥物出現(xiàn)后，不少患者保存了視力，有些甚至還有所提高。本文敘述在視網(wǎng)膜疾病中，哪些應(yīng)首選抗VEGF 藥物治療的，哪些是可以考慮使用的，哪些則是無(wú)效的，供同道參考；同時(shí)也簡(jiǎn)單介紹它們的用法及并發(fā)癥。

1 首選抗VEGF藥物治療的疾病

首選抗VEGF藥物作為治療方法的疾病也就是由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)通過(guò)，有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)并療效確定，被推薦使用的疾病。

1.1 濕性AMD 濕性AMD好發(fā)于50歲以上。患者主訴突感一眼視力下降，伴視物變形或中心暗點(diǎn)。檢查可見(jiàn)后極視網(wǎng)膜上有出血、水腫或硬性滲出，病變區(qū)?？梢?jiàn)灰黑色略隆起的新生血管膜。熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography, FFA)早期可見(jiàn)新生血管，后期可見(jiàn)滲漏，并伴視網(wǎng)膜水腫及出血區(qū)弱熒光。光學(xué)相干層析成像(optical coherence tomography, OCT)可見(jiàn)黃斑視網(wǎng)膜增厚、水腫、囊樣水腫、色素上皮脫離以及突破Bruch 膜呈高反射的新生血管膜。另一眼或可見(jiàn)玻璃膜疣、色素變化等早期AMD表現(xiàn)或后期的盤狀瘢痕。有關(guān)濕性AMD的治療方法，經(jīng)歷了從無(wú)治療方法，到熱激光、光動(dòng)力療法(photodynamic therapy， PDT)，直至近期出現(xiàn)抗VEGF藥物的漫長(zhǎng)過(guò)程。熱激光治療只適用于中心凹外的脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)。如CNV 位于中心凹，激光凝固后，立即出現(xiàn)中心暗點(diǎn)且伴永久性中心視力喪失[1]。即使用于治療中心凹外的CNV，因其復(fù)發(fā)率高以及后期瘢痕擴(kuò)展常累及中心凹而影響視力。20世紀(jì)末開(kāi)發(fā)的PDT[2]，因不損傷CNV 上方視網(wǎng)膜，因而可用于治療中心凹下的CNV，但它僅能保持原有視力而少有能提高的。自抗VEGF 藥物問(wèn)世后，不僅90%的患者在2年內(nèi)保持了視力，而且在歷史上第1次出現(xiàn)部分病例(30%～40%)視力有所提高[3-4]。Zhu等[5]觀察隨訪5年的病例，雖視力隨時(shí)間推移逐漸有所下降，但與基線比較，功能與解剖改善仍較滿意。因此抗VEGF 藥物已列為濕性AMD 的首選治療方法。我國(guó)生產(chǎn)的康柏西普也已通過(guò)國(guó)家驗(yàn)收可用于治療濕性CNV[6]。

1.2 DR黃斑水腫 糖尿病引起的黃斑視網(wǎng)膜水腫與另一增生型DR(proliferative DR, PDR)的并發(fā)癥，玻璃體積血與牽拉性視網(wǎng)膜脫離是DR患者視力低下或失明的重要原因。且以DR黃斑水腫更常見(jiàn)，非增生型與增生型病變中均可發(fā)生。黃斑長(zhǎng)期水腫必將導(dǎo)致視網(wǎng)膜萎縮、中心視力喪失。關(guān)于治療方法，在20世紀(jì)主要是通過(guò)局部或格柵樣激光，減少血管滲漏使水腫消退[7]，但視力提高不顯著。近年多個(gè)前瞻性臨床試驗(yàn)證實(shí)，抗VEGF 藥物對(duì)DR黃斑水腫有效[8-9]。多中心臨床試驗(yàn)還對(duì)比了抗VEGF 藥物與傳統(tǒng)激光療效的差異，顯示前者在視力與黃斑視網(wǎng)膜厚度的減退方面都明顯高于后者[10]，因而成為DR黃斑水腫的首選治療方法。但也不是所有黃斑水腫在行抗VEGF 藥物治療后均有效。對(duì)一些頑固或無(wú)效病例，國(guó)外報(bào)道可加用或改用玻璃體植入地塞米松緩釋體(ozurdex)[11]；此外，玻璃體注射糖皮質(zhì)激素(簡(jiǎn)稱激素)如曲安奈德[12]同樣有效，且其價(jià)格便宜不少。要注意的是，激素有致眼壓增高及加速白內(nèi)障發(fā)展的不良反應(yīng)；對(duì)糖尿病患者，眼內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素還要注意感染性眼內(nèi)炎的發(fā)生。盡管有了有效的抗VEGF藥物，多項(xiàng)研究顯示，傳統(tǒng)的激光治療并未過(guò)時(shí)，抗VEGF 藥物配合后期激光治療(開(kāi)始注藥后6個(gè)月)，可減少抗VEGF 藥物的注射次數(shù)，療效可延續(xù)至5年[13]。

1.3 視網(wǎng)膜靜脈阻塞 視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion, RVO)是僅次于DR的視網(wǎng)膜血管病變，多見(jiàn)于中老年患者。無(wú)論是中央RVO(central RVO, CRVO),還是半側(cè)或分支靜脈阻塞、黃斑水腫、視網(wǎng)膜新生血管導(dǎo)致的玻璃體積血和牽拉性視網(wǎng)膜脫離，以及前節(jié)新生血管導(dǎo)致的新生血管性青光眼，是本病視力下降甚至失明的重要原因。對(duì)分支靜脈阻塞引起的黃斑水腫，傳統(tǒng)使用格柵樣激光光凝[14]；CRVO 則因激光僅使水腫減退，不提高視力而未被采用[15]，故其治療尚缺乏有效措施?？筕EGF藥物主要作用在于減少血管滲漏及抑制新生血管生長(zhǎng)，在RVO 中可起針對(duì)性的治療作用。多中心研究結(jié)果顯示，玻璃體注射抗VEGF 藥物可使中央或分支靜脈導(dǎo)致的黃斑水腫減退，視力提高[16-19]，4年隨訪結(jié)果顯示，分支阻塞效果更優(yōu)于總干阻塞[20]。光凝如與抗VEGF藥物聯(lián)合使用，注射次數(shù)可減少，且遠(yuǎn)期效果相同[21]。

2 其他使用抗VEGF藥物治療的疾病

目前許多國(guó)家都將抗VEGF藥物作為上述3類疾病的首選治療方法。發(fā)病僅次于AMD 的病理性近視CNV，英國(guó)已將雷珠單抗(ranibizumab)作為其一線治療藥物， 我國(guó)采用國(guó)產(chǎn)康柏西普[22]，Wolf 等[23]采用雷珠單抗進(jìn)行治療也取得佳效。病理性近視CNV 在我國(guó)多見(jiàn)，但在治療前要先區(qū)分是因 Bruch膜破裂(漆裂紋) 引起的單純出血還是CNV伴發(fā)出血，前者只需觀察待其自然吸收，后者則需積極行抗VEGF藥物治療。二者的鑒別，除眼底能見(jiàn)到灰黑色的CNV外，F(xiàn)FA、吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography, ICGA) 及OCT有助確診。息肉樣脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy， PCV)在亞洲多見(jiàn)，臨床及眼底表現(xiàn)和AMD相似。不過(guò)視網(wǎng)膜與色素上皮下的出血與滲液更多見(jiàn)于PCV，確診需靠ICGA。其治療也以玻璃體注射抗VEGF藥物為主，不過(guò)聯(lián)合使用PDT可能促使息肉樣病變退化而提高其療效[24]。其他眼病所致的CNV， 如特發(fā)性CNV、血管樣條紋[25]、外傷性脈絡(luò)膜破裂、葡萄膜炎、脈絡(luò)膜骨瘤、黃斑旁毛細(xì)血管擴(kuò)張癥[26]等都可伴發(fā)CNV[27]。盡管病因各不相同，但黃斑中心CNV病變產(chǎn)生的滲漏與出血以及晚期形成的瘢痕，對(duì)視力的損害是相同的。治療方法除可治的原發(fā)病變?nèi)缙咸涯ぱ淄?，同樣也可使用抗VEGF藥物減輕CNV滲漏、減少瘢痕形成，達(dá)到保護(hù)視力的目的。并發(fā)性CNV因病例數(shù)較少，都是小組病例報(bào)道，還缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

DR除黃斑水腫這一推薦的適應(yīng)證外，有學(xué)者對(duì)新生血管增殖旺盛的DR，在做玻璃體手術(shù)前1周，先向玻璃體內(nèi)注入抗VEGF藥物，可減少術(shù)中及術(shù)后出血，縮短手術(shù)時(shí)間，減少醫(yī)源性裂孔的發(fā)生[28-29]。另外對(duì)PDR及CRVO導(dǎo)致的虹膜、房角新生血管和新生血管性青光眼，在全視網(wǎng)膜光凝治療的基礎(chǔ)上，加用抗VEGF 藥物前房或玻璃體注射，可使虹膜新生血管快速隱退，避免發(fā)生周邊虹膜前粘連，使原本為開(kāi)角型的青光眼不演變成閉角型，從而避免采取植入管引流手術(shù)而可做一般的小梁切除手術(shù)，或在進(jìn)行植入管引流時(shí)可減少出血等并發(fā)癥的發(fā)生，但這一措施對(duì)遠(yuǎn)期的眼壓控制并無(wú)裨益[30]。

Coats病是先天性毛細(xì)血管滲漏伴視網(wǎng)膜內(nèi)及視網(wǎng)膜下大量黃白色滲出，導(dǎo)致滲出性視網(wǎng)膜脫離的疾病，最后可致失明。Shields等[31]建議,早期病例僅有血管擴(kuò)張異常時(shí)，可觀察或激光治療，伴視網(wǎng)膜脫離時(shí)用冷凝封閉滲漏血管阻止疾病的發(fā)展。后期視網(wǎng)膜已明顯脫離時(shí)，只有通過(guò)經(jīng)鞏膜或玻璃體途徑，放出視網(wǎng)膜下液使視網(wǎng)膜與色素上皮貼近時(shí)，再使用激光或冷凝來(lái)阻斷異常血管的滲漏?，F(xiàn)有作者先向玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物或激素使?jié)B出減少，待視網(wǎng)膜脫離減低或消失后，再作激光成功的病例報(bào)道[32-33]。

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity, ROP)最初出現(xiàn)的有效治療方法是冷凝周邊無(wú)血管視網(wǎng)膜，該方法可減少50%的病例發(fā)生嚴(yán)重視力障礙[34]。后來(lái)進(jìn)展到用激光光凝替代冷凝[35]。在發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒眼內(nèi)液VEGF 增高后，現(xiàn)有不少作者使用抗VEGF 藥物治療的報(bào)道[36]。BEAT-ROP試驗(yàn)證實(shí)用抗VEGF藥物治療的確使Ⅲ期血管增殖與附加病變血管快速隱退[37]，但因其復(fù)發(fā)常見(jiàn)，故需更長(zhǎng)時(shí)間與更短間隔的隨訪。ROP患兒玻璃體注藥的量雖少，仍有部分藥物進(jìn)入全身循環(huán)，血液中的抗VEGF藥物對(duì)未成熟嬰兒的腦、肺等重要器官的發(fā)育有無(wú)影響，藥物對(duì)后極黃斑視網(wǎng)膜的影響又如何，以及藥物的遠(yuǎn)期效果及并發(fā)癥等，目前都還不全明了。慎重起見(jiàn)，以用于Ⅰ區(qū)或Ⅱ區(qū)后部病變，即那些具有快速發(fā)展成視網(wǎng)膜脫離特性的激進(jìn)型ROP(aggressive posterior ROP，AP-ROP)為妥；或是中間質(zhì)混濁、瞳孔不能擴(kuò)大而不能進(jìn)行激光的病例。與ROP 病變眼底表現(xiàn)相同但無(wú)早產(chǎn)史的疾病——家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變(FEVR)，當(dāng)新生血管處于活動(dòng)階段時(shí)，亦有注射抗VEGF 藥物治療的報(bào)道[38]。不過(guò)要注意，與PDR、ROP或Coats病一樣，注入抗VEGF 藥物可能產(chǎn)生增殖性病變導(dǎo)致?tīng)坷砸暰W(wǎng)膜脫離的發(fā)生或加重而需做非計(jì)劃內(nèi)的玻璃體手術(shù)[39]。

至于黃斑水腫，除DRM及RVO 外，其他病因如葡萄膜炎、視網(wǎng)膜血管病、放射性視網(wǎng)膜病變[40]、眼內(nèi)腫瘤等都可引發(fā)黃斑水腫，也有用抗VEGF藥物治療并取得良好效果的報(bào)道，但這些也都是個(gè)案或小組病例報(bào)道。

也有對(duì)抗VEGF 藥物治療基本無(wú)效的疾病，如視網(wǎng)膜色素變性及黃斑旁毛細(xì)血管擴(kuò)張癥Ⅱ型伴黃斑水腫，這多屬于變性類疾病[26, 41- 45]。有些疾病的治療尚存在爭(zhēng)議，如中心性漿液性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變，有效及無(wú)效都各有報(bào)道[46-48]?？紤]本病為自限性疾病，即使不治療，6個(gè)月內(nèi)多數(shù)都能自行恢復(fù)，很難判斷藥物的效果。再者，前房液中VEGF不增高，也不太支持使用抗VEGF藥物。

根據(jù)上述，除3種推薦的疾病外，還有無(wú)以計(jì)數(shù)有關(guān)抗VEGF 藥物治療各種視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜新生血管或水腫的報(bào)道。盡管報(bào)道稱有效，但多屬個(gè)案或小宗病例分析，缺乏多中心、前瞻性、大量病例的臨床對(duì)照試驗(yàn)，其結(jié)論也未達(dá)到Ⅰ級(jí)可信度，不能作為推薦使用，只作為醫(yī)師與患者討論各種治療方案時(shí)的參考，以供患者選擇。

3 抗VEGF藥物治療的使用方法

關(guān)于使用方法，因抗VEGF 藥物在玻璃體內(nèi)的半衰期短，濕性AMD的2項(xiàng)經(jīng)典臨床試驗(yàn)[3-4]用法為每月注射1次，連續(xù)24個(gè)月。雖視力提高最佳，但醫(yī)師及患者都不勝負(fù)荷。后來(lái)就出現(xiàn)了按需注射，即pro re nata (PRN)方法[49]。在3針按月注射后，每月復(fù)查OCT，如患者視力下降5個(gè)字(ETDRS視力表)，眼底視網(wǎng)膜出血未吸收或有新出血，OCT 顯示黃斑中心視網(wǎng)膜厚度增加100 μm, 或視網(wǎng)膜水腫或脫離重現(xiàn)，則需再次注射。PRN 法雖減少了注藥次數(shù)，并維持視力不降，但每月復(fù)診及OCT的檢查次數(shù)并未減少。因而又有了“治療及延伸”(treat and extend)的方法，即先連續(xù)每月注射1次直至濕性AMD黃斑視網(wǎng)膜液體消失，然后將隨訪時(shí)間，每2周、2周延伸。此法使隨訪與注射次數(shù)均減少，而視力基本與每月注射藥物相當(dāng)甚或有些提高，直到病變復(fù)發(fā)再予治療，最長(zhǎng)間隔有達(dá)到12周的。[50]。Hatz等[51]、Chin-Yee等[52]對(duì)比了“治療及延伸”法與PRN法的效果，結(jié)果顯示解剖與功能都優(yōu)于PRN，不過(guò)注射次數(shù)比PRN有所增加但隨訪次數(shù)減少。抗VEGF藥物療效與注射次數(shù)呈正相關(guān)，但在實(shí)際工作中，注射次數(shù)一般都達(dá)不到臨床試驗(yàn)的要求。大約第1年為8～9針，第2年5針左右，以后再減。一項(xiàng)不同國(guó)家(包括發(fā)展中國(guó)家)的用藥調(diào)查顯示，第1年為5.0針，第2年為2.2針[53]。RVO 黃斑水腫用藥次數(shù)視患者反應(yīng)而定，一般1～20余針。治療病理性近視CNV，可先注射1針后觀察反應(yīng)，決定是否繼續(xù)注射。病理性近視CNV 通常患者年齡較小，特別是年輕人易有視力提高，注藥次數(shù)比AMD少，但伴有大片嚴(yán)重視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮者例外。

4 結(jié)語(yǔ)

由于抗VEGF藥物安全、有效，眾多醫(yī)師樂(lè)于使用，但在目前醫(yī)療領(lǐng)域的一些不規(guī)范操作未能徹底革除前，很有可能會(huì)出現(xiàn)藥物被濫用的情況。在此我們鄭重提出，要絕對(duì)嚴(yán)格掌握藥物適應(yīng)證，這是醫(yī)師的道德底線，也是不能逾越的法律底線。盡管抗VEGF 藥物安全性較高，但玻璃體注射本身也存在嚴(yán)重并發(fā)癥，如感染性眼內(nèi)炎、孔源性視網(wǎng)膜脫離、玻璃體積血、眼內(nèi)壓增高及晶狀體損傷等。在適應(yīng)證掌握不當(dāng)?shù)那闆r下，過(guò)度使用抗VEGF藥物而造成的患者損失，醫(yī)師將難卸其責(zé)。

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