促炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-18在心血管疾病中的意義

葉迪，王夢龍，劉劍芳，葉晶，王震，徐瑤，姜慧敏，萬軍

在心血管疾病中，炎癥扮演了重要角色，其可通過引起相應(yīng)下游信號分子的轉(zhuǎn)導(dǎo)及信號通路的激活，導(dǎo)致心血管結(jié)構(gòu)及功能改變而致病。白細(xì)胞介素18（IL-18）是一種強(qiáng)力的促炎細(xì)胞因子，通過調(diào)控干擾素（IFN-γ）等細(xì)胞因子的分泌參與了炎癥疾病的調(diào)控。研究表明，IL-18與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但在不同疾病中的具體機(jī)制不盡相同。本文就IL-18在高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、心力衰竭（心衰）、心律失常等疾病的作用進(jìn)行綜述。

1 IL-18的來源

IL-18是IL-1家族的一員，分子質(zhì)量為17 200，其在體內(nèi)有兩種形態(tài)：157個氨基酸的成熟體及192個氨基酸的前體[1]。在組織損傷的刺激下，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（caspase-1）將前體剪切為成熟的IL-18；此外，糜蛋白酶等亦可剪切IL-18前體[2]。IL-18受體（IL-18R）屬于IL-1受體家族以及Toll樣受體家族，由IL-18Rα及IL-18Rβ兩個亞基構(gòu)成，兩者組合才可與IL-18緊密結(jié)合而發(fā)揮功能[3]。IL-18的經(jīng)典信號傳導(dǎo)途徑與IL-1類似，IL-18首先形成IL-18/IL-18R復(fù)合體，與IL-1R樣受體結(jié)構(gòu)域（TIR）結(jié)合后依次誘發(fā)MyD88的結(jié)合、4個IRAKs的磷酸化、TRAF-6以及NF-κB的激活，進(jìn)而NF-κB轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核引發(fā)一系列病理生理變化，如促炎、促分化、促凋亡等[4]。此外，Jae-Kwon Lee等證明在上皮細(xì)胞中IL-18的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要是通過p38-MAPK途徑而不是NF-κB途徑[5]。

2 IL-18在心血管疾病中的意義

2.1 IL-18與心功能不全心衰是各種心血管疾病的終末期，其發(fā)生發(fā)展主要是神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)引起的心肌重塑，炎癥因子在其中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。研究發(fā)現(xiàn)缺血性心衰患者血清中IL-18明顯增高并且循環(huán)中的IL-18水平與死亡率相關(guān)[6]。此外，最近一項研究表明，IL-18的活化觸發(fā)了炎癥瀑布反應(yīng)、巨噬細(xì)胞的滲透、以及病理的心肌重塑，早期阻斷IL-18可以有效地減弱心臟炎癥以及纖維化[7]。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，IL-18基因敲除可以經(jīng)由蛋白磷酸酶2A（PP2A）途徑避免膿毒癥誘導(dǎo)的心力衰竭的發(fā)生[8]。目前看來，IL-18的過表達(dá)會導(dǎo)致各種心血管疾病，比如心肌細(xì)胞肥大、心肌梗死以及心力衰竭，而在使用IL-18中和抗體后內(nèi)毒素誘導(dǎo)的心肌抑制作用得到解除[2]。但I(xiàn)L-18靶向治療作為一種可能的治療手段還有待更多的動物及臨床試驗驗證。

2.2 IL-18與高血壓目前認(rèn)為，腎臟以及血管壁的慢性炎癥是高血壓的主要病因，腎臟炎癥導(dǎo)致腎小球損傷以及尿鈉排泄受損，而血管炎癥造成內(nèi)皮功能損傷、血管阻力增加及管壁硬化，進(jìn)而使得腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)慢性過度激活。Süleyman等在對198例排除其他心血管疾病的高血壓患者的研究中發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中IL-18的水平明顯上升，并且IL-18能夠獨立預(yù)測左心室質(zhì)量指數(shù)[9]。IL-18通過促進(jìn)IFN-γ，IL-2和IL-12的分泌而參與了高度促炎的Th1和Th17型免疫應(yīng)答，引起白細(xì)胞在腎和血管的聚集，參與了高血壓的發(fā)生[10]。此外，IL-18可以通過激活血管緊張素II促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，使血管進(jìn)一步加強(qiáng)收縮，進(jìn)而導(dǎo)致了血管重構(gòu)及高血壓的形成；而在敲除IL-18后，血管緊張素Ⅱ?qū)ρ芷交〖?xì)胞的促增值作用被阻斷，并且IL-6、TNF、IFN-γ的水平降低[11]。

2.3 IL-18與動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化（AS）本質(zhì)上是一種慢性血管炎癥反應(yīng)，多種免疫細(xì)胞參與其中[12]，IL-18與動脈粥樣硬化的發(fā)生聯(lián)系緊密。研究發(fā)現(xiàn)與正常人的主動脈相比，在粥樣硬化斑塊內(nèi)膜組織中，巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞均表達(dá)高水平的IL-18和IL-18R[13]。Qiaowen發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征的患者的血清IL-18水平較穩(wěn)定型心絞痛者明顯升高，而經(jīng)過治療后IL-18水平會下降[14]；給予Apoe-/-小鼠腹腔注射IL-18，12周后發(fā)現(xiàn)動脈粥樣斑塊面積較鹽水對照組更大且更不穩(wěn)定，而IL-18的敲除或阻斷IL-18的表達(dá)均可減輕動脈粥樣硬化和炎癥損傷，以上表明IL-18可能與板塊穩(wěn)定性有關(guān)[15]。IL-18參與了AS斑塊的發(fā)生與進(jìn)展，可能是通過刺激機(jī)體釋放促炎介質(zhì)如TNF-α、IL-6、iNOS、IL-1β等誘導(dǎo)斑塊內(nèi)細(xì)胞的凋亡，引起斑塊穩(wěn)定性下降[16]。另外，研究發(fā)現(xiàn)Na-Cl共轉(zhuǎn)運體（NCC）在動脈粥樣硬化的過程中與IL-18發(fā)揮協(xié)同作用[17]。

冠心病是動脈粥樣硬化的進(jìn)一步發(fā)展，主要病理過程是炎癥反應(yīng)和凝血系統(tǒng)的激活。一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，在冠心病組患者中，IL-18的基因表達(dá)水平顯著高于對照組[18]。體外研究發(fā)現(xiàn)，IL-18的表達(dá)在心肌局部缺血后上調(diào)，并與缺血后心肌功能障礙相關(guān)[19]。一方面，心肌缺血激活了caspase-1，導(dǎo)致IL-18的釋放，引起一連串地炎癥反應(yīng)；另一方面，IL-18通過細(xì)胞毒性介質(zhì)，如FASL、TRAIL、穿孔素、顆粒溶素等，激活了淋巴細(xì)胞毒作用而引起凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致心肌功能障礙[20]。此外，IL-18結(jié)合蛋白（IL-18BP），一種內(nèi)源性IL-18阻斷劑，通過抑制Th17細(xì)胞的分化，在小鼠的心肌缺血再灌注模型中起保護(hù)作用[21]?？傊?，IL-18與冠心病的發(fā)病及進(jìn)展均有關(guān)聯(lián)，冠狀動脈病變程度越重，血清IL-18水平越高，提示血清IL-18測定可以作為臨床上判斷冠狀動脈病變范圍程度的一個參考指標(biāo)，并有判斷預(yù)后的作用，Blankenberg博士進(jìn)一步提出IL-18是致命性心臟事件的強(qiáng)有力的獨立預(yù)測因子[22]。

2.4 IL-18與心律失常Luan等發(fā)現(xiàn)房顫（AF）患者的IL-18水平增高并與房顫獨立相關(guān)，持續(xù)性AF患者IL-18水平高于陣發(fā)性AF患者，取血前24 h內(nèi)AF患者其IL-18水平高于竇性節(jié)律者，AF患者IL-18水平與左心房直徑呈正相關(guān)[23]。IL-18升高可引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，改變心房肌細(xì)胞舒張期鈣離子濃度，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致心房肌細(xì)胞損傷，因而有助于AF的發(fā)生和持續(xù)[24]；另外，由于心房肌細(xì)胞變性、壞死、凋亡、纖維化及瘢痕形成，左房發(fā)生病理重構(gòu)，心房收縮功能下降，AF反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致左心房進(jìn)一步增大、IL-18進(jìn)一步增高的惡性循環(huán)，導(dǎo)致了AF的持續(xù)發(fā)生。IL-18近期一項針對中國東北地區(qū)的研究指出，IL-18的單核苷酸多態(tài)性與房顫的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)，為房顫的基因型研究打開了一扇大門[25]。IL-18和房顫相關(guān)，已被認(rèn)為是房顫預(yù)后的標(biāo)志物和潛在的治療靶點[26]，具體作用及機(jī)制有待進(jìn)一步的研究予以明確。

2.5 IL-18與病毒性心肌炎病毒性心肌炎是一種感染性心肌疾病，可引起心肌細(xì)胞壞死和心肌細(xì)胞浸潤。Wang等發(fā)現(xiàn)，病毒性心肌炎患者血清中的IL-18水平較正常人高，且IL-18與左室部分縮短分?jǐn)?shù)及左室射血分?jǐn)?shù)正相關(guān)，提示IL-18作為兒童病毒性心肌炎的預(yù)測因子[27]。動物實驗表明，IL-18在病毒性心肌炎中降低TNF-α和心房肽的表達(dá)[28]；另一方面，IL-18誘導(dǎo)IFN-γ在心臟的表達(dá)而發(fā)揮抗病毒的作用并增加脾臟NK細(xì)胞的活力[29]。

相反，Van Der Sluijs等的研究發(fā)現(xiàn)，感染流感病毒的IL-18敲除小鼠與野生型小鼠相比，IFN-γ水平并沒有明顯差異而TNF-α水平下降且病毒清除速率增加，提示在病毒感染中IL-18與IFN-γ產(chǎn)生無關(guān)甚至影響了病毒的消除[30]。

2.6 IL-18與其他心血管疾病IL-18還與其他心血管疾病相關(guān)。Mallat研究報道稱血漿IL-18在缺血性心肌病（ICM）或擴(kuò)張型心肌?。―CM）中是升高的，而IL-18mRNA僅在ICM患者中升高[31]。相反，Westphal等發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)心病與缺血性心肌病患者的IL-18RNA表達(dá)水平均較正常人的低[32]。DaisukeMorisawa等首次證明在小鼠中IL-18通過NF-κB途徑促進(jìn)肺動脈高壓的形成，而IL-18的破壞可以抑制肺動脈高壓[33]。β腎上腺素能受體可誘導(dǎo)心肌中迅速產(chǎn)生炎癥因子，并引起心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變。研究顯示，異丙腎上腺素（ISO）誘導(dǎo)的炎癥小體主要經(jīng)caspase-1途徑激活I(lǐng)L-18，且IL-18水平與ISO劑量呈正相關(guān)[7]，表明人體中β-AR的過度激活對心臟的損傷可能部分由IL-18介導(dǎo)，人為干預(yù)IL-18以減輕對心臟的損害，可能是心血管疾病治療的新方向。

3 小結(jié)與展望

IL-18這一多效促炎性細(xì)胞因子，作為心血管疾病治療的新的可能靶點，目前已經(jīng)得到了不少基礎(chǔ)及臨床試驗的支持。使用IL-18中和抗體、IL-18BPα、NLRP3抑制劑、caspase-1 抑制劑進(jìn)行預(yù)處理阻斷IL-18，可明顯改善鼠類動物的心功能，降低心血管不良事件的發(fā)生率[2,4,8,21,33,34]。重組人IL-18結(jié)合蛋白已用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及銀屑病患者的臨床試驗中，并取得了不錯的效果[35]。然而，目前對于IL-18在缺血性心肌病和擴(kuò)張型心肌病的研究還很少，進(jìn)一步的心血管疾病機(jī)制尚有待驗證。此外，阻斷IL-18會使患其他疾病的概率增高，如IL-18依賴的IFN-γ減少可導(dǎo)致M型肺結(jié)核的復(fù)發(fā)率增高、IL-18的活性降低可影響宿主防御機(jī)制、IL-18缺乏的小鼠易發(fā)生代謝綜合征。目前還需要更多的基礎(chǔ)與臨床研究證據(jù)，同時與常見的治療方法相比，在獲取臨床療效的同時應(yīng)最大程度地保證患者的安全性。