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    轉(zhuǎn)化生長因子β在肝癌中的作用研究進展

    2018-01-16 15:53:24胡笑蓉蔡挺郭蒔雨林靜黃丹丹付麗云舒明張順
    浙江醫(yī)學 2018年15期
    關鍵詞:生長因子干細胞抑制劑

    胡笑蓉 蔡挺 郭蒔雨 林靜 黃丹丹 付麗云 舒明 張順

    肝細胞肝癌(以下簡稱肝癌)是一種惡性程度較高的腫瘤。我國是肝癌高發(fā)區(qū),國人肝癌發(fā)病率位于腫瘤發(fā)病率的第2位,病死人數(shù)占全球肝癌病死人數(shù)的一半以上。肝癌患者的5年生存率約為54.1%~61.5%,控制肝癌的復發(fā)轉(zhuǎn)移是提高患者生存率的關鍵,也是目前臨床研究的瓶頸。我國多數(shù)肝癌患者有HBV感染史,一般患者前期都有肝纖維化及肝硬化的病史。轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)是激活肝星狀細胞(HSC)、促使 HSC 表達細胞外基質(zhì)(ECM)并使ECM沉積增多的關鍵因子。在肝臟組織中,肝癌細胞生長在包被ECM及TGF-β、結(jié)締組織生長因子(CTGF)的微環(huán)境中,其中TGF-β在肝癌早期對肝癌細胞起抑制作用,在肝癌發(fā)展中后期則促進肝癌細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移,對肝癌起雙向調(diào)節(jié)作用;另外TGF-β在誘導機體免疫抑制、肝癌干細胞樣細胞擴增等方面也發(fā)揮重要作用,是目前肝癌研究中的熱點。本文就TGF-β在肝癌中的作用研究進展作一綜述。

    1 TGF-β信號通路

    目前發(fā)現(xiàn),在哺乳動物中TGF-β共有3種:TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3,在肝臟組織中含量最高的是TGF-β1,本文中論述的 TGF-β 主要是指 TGF-β1。TGF-β是一個多功能蛋白,在調(diào)節(jié)腫瘤細胞增殖、分化、凋亡能力以及ECM形成,血管生成,腫瘤微環(huán)境免疫抑制等方面起重要作用,與TGF-β相關的信號通路研究越來越引發(fā)關注[1]。

    TGF-β/Smad信號通路是TGF-β促進肝癌侵襲轉(zhuǎn)移的經(jīng)典信號通路。TGF-β可刺激TGF-β受體Ⅰ(TGF-βRⅠ)與TGF-βRⅡ二聚化,或直接結(jié)合TGF-βRⅡ,使受體絲/蘇氨酸激酶活化,招募Smad2和Smad3,并使Smad2和Smad3磷酸化,與Smad4結(jié)合后移位至細胞核中,將信號傳遞到細胞核內(nèi),調(diào)節(jié)多種細胞因子表達來調(diào)控靶基因的表達水平[2]。 研究發(fā)現(xiàn),TGF-β的抑制劑LY2109761可以抑制FAK、β1-integrin、MEK、ERK、AKT、mTOR、PTEN 等蛋白磷酸化[3],提示TGF-β可介導PI3K/AKT、Ras/Raf/Erk等多個信號通路,說明TGF-β也可通過非Smad依賴性信號通路發(fā)揮作用。

    2 TGF-β在肝癌中的作用

    一般認為,TGF-β在肝癌早期起抑制腫瘤細胞生長的作用,但在晚期則促進腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移,在肝癌發(fā)展過程中扮演雙重角色[4]。TGF-β誘導肝癌細胞凋亡的同時使表皮生長因子受體(EGFR)表達上調(diào),隨后EGF/EGFR信號通路的活躍使得肝癌細胞增殖活躍,抵消TGF-β誘導的凋亡作用[5]。TGF-β上調(diào)肝癌細胞分泌干細胞因子(SCF),SCF又可誘導TGF-β表達上調(diào),形成一個TGF-β/SCF自分泌環(huán),SCF/c-KIT信號通路活化中和TGF-β早期的細胞凋亡作用,促進肝癌侵襲轉(zhuǎn)移[6]。TGF-β能促進肝癌細胞金屬蛋白酶(MMPs)表達量增高[7],而MMPs可降解細胞間基質(zhì)及Ⅳ型膠原,促進腫瘤的擴散。

    2.1 TGF-β與肝癌上皮細胞間質(zhì)化(EMT)過程 在肝癌晚期,EMT過程是TGF-β促進肝癌轉(zhuǎn)移復發(fā)的重要途徑。EMT過程是指上皮細胞失去細胞間的緊密連接及細胞極性,形成具有間質(zhì)細胞特征的梭形細胞形態(tài)的過程。上皮來源的腫瘤細胞發(fā)生EMT過程是促進腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的重要因素。TGF-β、肝細胞生長因子(HGF)、IL-6等細胞因子能刺激肝癌細胞發(fā)生EMT過程,其中TGF-β是肝癌細胞最重要的EMT激活劑[8-9]。

    Snail家族成員以及ZEB、Twist家族成員是E-cadherin的轉(zhuǎn)錄抑制因子。體外細胞實驗表明,用重組TGF-β處理肝癌細胞株可誘導上皮細胞標識物E-cadherin減少,間質(zhì)細胞標志物如Vimentin、N-cadherin表達上升,并伴隨著E-cadherin轉(zhuǎn)錄抑制因子Snail表達增高,TGF-β刺激脂質(zhì)運載蛋白lipocalin(Lcn-2)表達,使Twist表達增加,誘導肝癌EMT過程[10]。lncRNA-ATB是TGF-β/Smad信號通路下游的目的基因之一,TGF-β/Smad信號通路激活后,lncRNA-ATB表達上升[11],lncRNA-ATB通過競爭性結(jié)合miR-200上調(diào)ZEB1和ZEB2,引發(fā)EMT過程及肝癌侵襲,lncRNA-ATB與IL-11 mRNA結(jié)合,增加IL-11mRNA穩(wěn)定性,使IL-11自分泌量增加,激活STAT3信號通路,促進肝癌細胞轉(zhuǎn)移后形成克隆及分散[11]。

    2.2 TGF-β與肝癌干細胞的關系 肝癌干細胞由于具有自我更新及多向分化能力,與腫瘤的發(fā)展轉(zhuǎn)移密切相關。在TGF-β誘導的肝癌EMT過程中,TGF-β還可使肝癌細胞獲得腫瘤干細胞的特性,這可能是TGF-β促進肝癌復發(fā)轉(zhuǎn)移的另一重要機制。K19+是新發(fā)現(xiàn)的肝癌干細胞標志物[12],與K19-肝癌組織及肝癌細胞相比,K19+肝癌干細胞及K19+肝癌組織中TGF-β/Smad信號通路異?;钴S,用TGF-β1抑制劑阻斷TGF-β/Smad信號通路可減弱K19+肝癌干細胞增殖能力及5-氟尿嘧啶抗性[12]。miR-125b可特異性降低SMAD2和SMAD4表達而干擾TGF-β誘導的肝癌EMT過程,使肝癌細胞耐藥性、遷移率等腫瘤干細胞樣特性減弱[13]。

    2.3 TGF-β與肝癌微環(huán)境的關系 腫瘤細胞一般處于由免疫細胞、基質(zhì)細胞、血管內(nèi)皮細胞、細胞因子以及趨化因子等組成的復雜環(huán)境中,這些細胞及因子共同組成腫瘤微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境是促進腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移的一個重要因素,TGF-β是肝癌腫瘤微環(huán)境中重要的細胞因子,對肝癌微環(huán)境中其他細胞的生長及功能產(chǎn)生影響。

    腫瘤相關巨噬細胞是腫瘤微環(huán)境中含量豐富的免疫細胞,是導致機體免疫抑制,促進肝癌生長轉(zhuǎn)移的因素之一[14]。TGF-β對肝癌微環(huán)境中巨噬細胞表型及功能影響顯著。TGF-β能刺激肝癌腫瘤微環(huán)境中巨噬細胞向M2型轉(zhuǎn)化,并分泌高水平的促炎因子如IL-6,促進肝癌侵襲轉(zhuǎn)移[15]。肝癌組織中CD169+巨噬細胞能激活細胞毒性T細胞,發(fā)揮抗腫瘤作用,而TGF-β能使該型巨噬細胞CD169表達下降,影響其抗腫瘤作用的發(fā)揮[16]。

    TGF-β參與了CD4+T細胞分化成為Treg細胞的過程。在DEN誘導的大鼠肝癌組織及人肝癌組織中,Treg細胞數(shù)量與TGF-β正相關[17-18],用TGF-β受體抑制劑SM-16阻斷TGF-β相關信號通路,可減少肝癌組織中Treg細胞浸潤程度[17]。研究發(fā)現(xiàn),用TGF-β抗體阻斷TGF-β信號通路可部分恢復γδT細胞毒反應及IFN-γ 分泌水平[19]。

    肝癌的典型特征之一是高度血管化,肝癌患者血清及組織中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達水平處于較高水平,TGF-β可促進肝癌血管生成從而促進肝癌發(fā)展。研究顯示,肝癌組織中TGF-β與微血管密度呈正相關,TGF-β可刺激肝癌細胞分泌VEGF,TGF-β受體抑制劑LY2190761可通過抑制TGF-β/Smad信號通路阻礙肝癌細胞VEGF分泌水平,除誘導肝癌血管生成外,TGF-β也是刺激肝癌細胞形成血管擬態(tài)的重要因素[20]。

    3 TGF-β抑制劑在肝癌治療中的應用

    由于TGF-β在肝癌發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要角色,抑制TGF-β信號通路是治療肝癌的重要途徑。TGF-β 受體抑制劑 LY2109761、Galunisertib(LY2157299)對膠質(zhì)母細胞瘤和肝癌有抗腫瘤作用,目前已進入臨床試驗階段[21]。TGF-β是刺激肝癌細胞表達高水平CTGF及產(chǎn)生較多基質(zhì)的重要因素,LY2109761抑制TGF-β信號通路后可減少CTGF,抑制肝癌轉(zhuǎn)移[22]。除此之外,LY2109761可減少VEGF生成,抑制肝癌血管生成[23]。索拉菲尼是目前唯一經(jīng)美國FDA批準的用于晚期肝癌靶向治療的藥物,但是Sorafenib對不同的肝癌患者藥效反應不一,TGF-β可能與肝癌索拉菲尼耐藥有關。高表達TGF-β的肝癌細胞對Sorafenib的靈敏度下降[24],在TGF-β誘導的EMT肝癌細胞中,CD44表達上升,并對索拉菲尼誘導的細胞凋亡出現(xiàn)抗性[25],TGF-β誘導肝癌細胞EGFR、FGFR1、胰島素樣生長因子 1受體(IGF1R)等酪氨酸激酶受體(RTKs)表達上升可能是肝癌產(chǎn)生Sorafenib耐藥的機制之一[26]。TGF-β受體抑制劑Galunisertib可以加強Sorafenib療效[27]。用TGF-βRⅠ抑制劑LY2157299使TGF-β/Smad信號通路減弱后可提高Sorafenib誘導的肝癌細胞凋亡效率[26]。因此,阻斷TGF-β相關信號通路或減少肝癌TGF-β的表達水平可能克服Sorafenib耐藥性問題,提高晚期肝癌患者生存率。以上研究結(jié)果顯示,TGF-β抑制劑在肝癌治療中具有一定的應用前景,但其確切的療效及可能產(chǎn)生的不良反應、與其他藥物聯(lián)合應用的療效還需更大樣本研究。

    Axl/14-3-3ζ信號通路活化是使Smad3蛋白linker區(qū)磷酸化的關鍵因素,并促進TGF-β/Smad通路目的基因如PAI1、MMP-9、Snail等基因表達以及間質(zhì)樣肝癌細胞TGF-β分泌水平[28]。Axl/14-3-3ζ信號通路活化可能是TGF-β從抑癌角色向促癌因子轉(zhuǎn)化的因素之一,因此抑制Axl/14-3-3ζ信號通路可作為肝癌藥物研發(fā)的思路之一[29]。Axl抑制劑SGI-7079、BGB324、DP3975、NA80x1已經(jīng)進入臨床研究階段,并在其他腫瘤中取得良好療效[30],但對肝癌的治療效果如何尚需進一步研究。

    4 小結(jié)

    肝癌細胞處于TGF-β含量豐富的微環(huán)境中,TGF-β對肝癌細胞增殖、分化,腫瘤微環(huán)境及誘導機體免疫抑制等方面均發(fā)揮重要作用,對TGF-β在肝癌發(fā)生、發(fā)展過程中扮演的角色及相關機制進行深入研究不僅可為肝癌診斷、療效和預后判斷提供新的評價指標,還可為肝癌靶向治療提供新靶點。

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