晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療的研究進(jìn)展

朱州

（柳州市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 廣西 柳州 545000）

在機(jī)體各個(gè)腫瘤疾病當(dāng)中，肺癌發(fā)病率比較高，預(yù)后差，并且早期發(fā)現(xiàn)難度大，確診時(shí)大部分患者已經(jīng)處于癌癥晚期。對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌患者長(zhǎng)期都是采用化療治療干預(yù)，并且以鉑類藥物為主的化療屬于標(biāo)準(zhǔn)方案。隨著傳統(tǒng)化療方案的福作用逐漸嚴(yán)重，并且沒(méi)有取得突破性進(jìn)展[1]。在臨床治療當(dāng)中開(kāi)始應(yīng)用吉非替尼以及表面因子受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑等治療非小細(xì)胞肺癌患者，并且醫(yī)學(xué)界開(kāi)始熱烈討論非小細(xì)胞分子的靶向治療手段。

1.表皮生長(zhǎng)因子受體

1.1 作用機(jī)制

表皮生長(zhǎng)因子受體是細(xì)胞膜表面的糖蛋白受體，其屬于原癌基因C-erb1表達(dá)的產(chǎn)物，具備絡(luò)氨酸激酶活性。在上皮，神經(jīng)源性組織以及間質(zhì)當(dāng)中EGFR都有表達(dá)，是EGFR的細(xì)胞胞外區(qū)域和腫瘤壞死因子以及配體表皮生長(zhǎng)因子結(jié)合之后，會(huì)出現(xiàn)生物反應(yīng)。在細(xì)胞增殖，分化，生存以及轉(zhuǎn)移分化當(dāng)中占據(jù)重要位置。在細(xì)胞膜上EGFR是以單體形式存在，單體無(wú)活性，其配體結(jié)合之后會(huì)對(duì)構(gòu)象造成改變作用。受體自身形成同源二聚體會(huì)形成異源二聚體，對(duì)酪氨酸激酶產(chǎn)生激活影響，發(fā)生轉(zhuǎn)磷酸化和自身磷酸化作用，形成PEGFR，繼而對(duì)下游聯(lián)酶促信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起到激活作用，將信號(hào)傳遞到細(xì)胞核內(nèi)，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖分化，侵襲，對(duì)細(xì)胞凋亡起到抑制作用[2]。按照相關(guān)研究可以看出，在人類多種腫瘤當(dāng)中EGFR均會(huì)出現(xiàn)異常表達(dá)現(xiàn)象，這就說(shuō)明EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化屬于腫瘤發(fā)生機(jī)制。

1.2 EGFR-TKIs

吉非替尼/厄羅替尼屬于一種可逆性絡(luò)氨酸激酶抑制劑，能夠有效結(jié)合EGFR-TKIs催化區(qū)域上的Mg-ATP位點(diǎn)，能夠?qū)GFR的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路起到阻斷作用，并且對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖，生長(zhǎng)以及遷移等起到抑制作用。按照相關(guān)研究報(bào)道顯示，在EGFR敏感群體當(dāng)中，相比于卡珀聯(lián)合紫杉醇治療方式，吉非替尼能夠使疾病臟無(wú)進(jìn)展生存，這樣就加強(qiáng)了吉非替尼在臨床上的治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的地位[3]。還有部分研究結(jié)果也能夠證實(shí)吉非替尼/厄羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床效果，對(duì)于EGFR敏感患者來(lái)說(shuō)，應(yīng)用吉非替尼/厄羅替尼治療干預(yù)能夠顯著增加患者生存期。相比于原先的化療方案來(lái)說(shuō)，吉非替尼/厄羅替尼能夠顯著加長(zhǎng)疾病無(wú)進(jìn)展生存期。

在治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者時(shí)應(yīng)用TKI藥物具有顯著效果，然而在治療后9個(gè)月以后會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)耐藥性問(wèn)題，這樣就表示腫瘤處于持續(xù)發(fā)展階段。按照相關(guān)研究表示，患者出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥性主要是由于絡(luò)氨酸激酶20外顯子的T790M點(diǎn)突變存在相關(guān)性能，當(dāng)產(chǎn)生基因突變情況之后，會(huì)顯著增加絡(luò)氨酸激酶受體和腺嘌呤核苷三磷酸的結(jié)合力，由于EGFR-TKI的腺嘌呤核苷三磷酸結(jié)合能力較弱，因此如果存在EGFR-TKI，將會(huì)使絡(luò)氨酸激酶受體和腺嘌呤核苷三磷酸持續(xù)結(jié)合，對(duì)腫瘤的信號(hào)傳導(dǎo)無(wú)法起到有效阻斷作用。

2.間變性淋巴瘤激酶

2.1 EML4-ALK基因融合

EML4和ALK基因都位于2號(hào)染色體，如果在染色體上分離棘皮類微管相關(guān)樣蛋白-4基因并且將其插入到間變性淋巴瘤激酶基因的20外顯子上，這樣就會(huì)形成EML4-ALK基因融合。間變性淋巴瘤激酶的作用主要是對(duì)細(xì)胞增殖和凋亡起到調(diào)節(jié)和控制作用，在非小細(xì)胞肺癌患者當(dāng)中，EML4-ALK基因融合的發(fā)生率為4%左右，并且EML4-ALK基因融合好發(fā)于不吸煙的年輕男性患者當(dāng)中。通常情況下，不會(huì)既存在EGFR突變基因型又存在EML4-ALK 基因[4]。

2.2 間變性淋巴瘤激酶抑制劑

ROSI、間變性淋巴瘤激酶以及c-Met常常以克唑替尼作為靶點(diǎn)，該藥物主要是結(jié)合間變性淋巴瘤激酶，并且能夠度間變性淋巴瘤激酶與腺嘌呤核苷三磷酸的結(jié)合起到阻斷作用。在克唑替尼的首次臨床試驗(yàn)當(dāng)中可以看出，克唑替尼的緩解率能夠達(dá)到59.74%，患者疾病無(wú)進(jìn)展生存率能夠達(dá)到10個(gè)月左右?；谝陨戏矫妫诉蛱婺嵩诜切〖?xì)胞肺癌患者的靶向治療已經(jīng)成為優(yōu)先治療方案。

在間變性淋巴瘤激酶基因陽(yáng)性患者當(dāng)中，克唑替尼能夠顯示出顯著效果，然而長(zhǎng)期使用該種藥物會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)耐藥性，其發(fā)生機(jī)制表現(xiàn)在以下方面：第一，腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性會(huì)產(chǎn)生新的信號(hào)傳導(dǎo)通路，此時(shí)細(xì)胞不再借助間變性淋巴瘤激酶通路；第二，間變性淋巴瘤激酶基因產(chǎn)生擴(kuò)增或者新的突變情況；第三，腫瘤細(xì)胞發(fā)生新的基因突變情況。在處理耐藥問(wèn)題時(shí)可以使用新的間變性淋巴瘤激酶抑制劑，包括艾樂(lè)替尼和色瑞替尼。相比于克唑替尼來(lái)說(shuō)，新的間變性淋巴瘤激酶抑制劑具有較高的敏感性和特異性，能夠透過(guò)血腦屏障。按照試驗(yàn)結(jié)果可以看出，患者在使用間變性淋巴瘤激酶抑制劑之后若產(chǎn)生耐藥性，則可以應(yīng)用新的間變性淋巴瘤激酶抑制劑。

3.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

3.1 作用機(jī)制

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是由巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞分泌而成，有效作用于腫瘤血管生長(zhǎng)過(guò)程中。按照相關(guān)研究報(bào)道顯示，腫瘤直徑超過(guò)2mm，生長(zhǎng)和存活則需要豐富的血供。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)會(huì)促進(jìn)腫瘤血管生長(zhǎng)，腫瘤會(huì)相應(yīng)促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，加快腫瘤血管生長(zhǎng)。

3.2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑

對(duì)于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子靶點(diǎn)治療來(lái)說(shuō)貝伐珠單抗屬于首個(gè)治療藥物，屬于單克隆IgG抗體。在一項(xiàng)關(guān)于晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療研究當(dāng)中，將患者隨機(jī)分為聯(lián)合組和化療組，兩組患者均采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療，在治療一段時(shí)間之后，給予聯(lián)合組患者貝伐珠維持治療。按照研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療患者中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著高于化療組患者，并且能夠提升中位生存期。其次，相比于多西紫杉醇來(lái)說(shuō)，小分子EGFR-TKI尼達(dá)尼布、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑雷莫蘆單抗聯(lián)合多西紫杉醇能夠從根本上提升患者總生存率和疾病無(wú)進(jìn)展生存期。我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)將貝伐珠單抗聯(lián)合細(xì)胞毒藥物治療方案，并且具有顯著臨床效果，因此將以上聯(lián)合治療方式作為晚期非小細(xì)胞肺癌患者的優(yōu)選治療方案。

4.結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，近些年關(guān)于晚期非小細(xì)胞肺癌患者的靶向治療研究比較多，大部分都是圍繞表皮生長(zhǎng)因子受體、間變性淋巴瘤激酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等展開(kāi)研究和討論，并且取得了顯著進(jìn)展。通過(guò)此次研究能夠看出，部分靶向治療藥物臨床效果顯著，但是還有一部分藥物存在不足之處，因此需要深入分析藥物耐藥機(jī)制，并且早日研究出新的替代藥物，全面延長(zhǎng)晚期非小細(xì)胞肺癌患者疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。