IFITM1在消化系統(tǒng)腫瘤中的研究進(jìn)展

陳盛隆 張汝一（通訊作者）

（貴州醫(yī)科大學(xué) 貴州 貴陽 550000）

IFITM1是一種17 kDa的膜蛋白，編碼基因位于第11號(hào)染色體短臂的26 kb區(qū)域內(nèi)。IFITM1除在骨骼中表達(dá)水平較低外，于皮膚、膽囊、胰、脾、胃、肝、腎等組織內(nèi)表達(dá)水平相對較高，IFITM1已被發(fā)現(xiàn)與抗增殖、抗細(xì)胞粘附轉(zhuǎn)導(dǎo)、抗病毒、免疫監(jiān)視、炎癥介導(dǎo)等生物學(xué)功能密切有關(guān)。近年來國內(nèi)外學(xué)者不僅發(fā)現(xiàn)IFITM1在消化道系統(tǒng)腫瘤中存在異常表達(dá)，而且在介導(dǎo)腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中所涉及的信號(hào)通路和生物學(xué)機(jī)制正在被發(fā)掘。

1.IFITM1與口腔癌和食管癌

日本學(xué)者早期就證實(shí)了在頭頸部鱗癌細(xì)胞中IFITM1 mRNA及蛋白過度表達(dá)及在早期侵襲中起著重要的作用，但標(biāo)本數(shù)量有限，只是一項(xiàng)初步研究，近年Ramanathan A[1]對三十八例印度口腔鱗癌活檢標(biāo)本進(jìn)行半定量RT-PCR檢測，第一次確切描述了IFITM1在15例（39%）印度口腔鱗狀細(xì)胞癌標(biāo)本中存在過度表達(dá)，其中7例呈低水平，8例呈高水平表達(dá)，故認(rèn)為IFITM1可作為口腔癌高信度的診斷生物標(biāo)志物。為了鑒定食管癌相關(guān)基因，我們應(yīng)用cDNA微陣列技術(shù)分析了有食管癌家族史患者食管腫瘤組織的基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)IFITM1基因作為食管癌差異表達(dá)基因表達(dá)上調(diào)[2]，隨后，Borg D等[3]利用免疫組織化學(xué)方法證實(shí)了IFITM1在原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的表達(dá)明顯高于癌旁正常上皮和腸上皮化生，并發(fā)現(xiàn)IFITM1的表達(dá)對患者的生存率可能有不利的影響。

2.IFITM1與胃癌和肝癌

Jieun Lee等[4]通過RT-PCR和蛋白質(zhì)印跡法定量檢測，表明在胃癌腫瘤細(xì)胞株和組織中IFITM1 MRNA及蛋白水平均高度上調(diào)，在胃癌腸型IFITM1的表達(dá)高于彌漫型，生存分析結(jié)果提示胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲受IFITM1表達(dá)的影響，可促進(jìn)胃癌的惡性進(jìn)程，進(jìn)一步研究其表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，對IFITM1調(diào)控區(qū)27個(gè)CpG位點(diǎn)行定量DNA甲基化分析，表明IFITM1的表達(dá)受DNA甲基化的表觀調(diào)控。關(guān)于肝癌，溫崇煜[5]通過轉(zhuǎn)錄干擾RNA使肝癌細(xì)胞中ROCK2基因下調(diào)后致使IFITM1的表達(dá)上升從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖；Fei G等[6]利用液相雜交捕獲亞硫酸氫鹽測序法檢測肝細(xì)胞癌DNA甲基化情況，不僅發(fā)現(xiàn)IFITM 1基因存在啟動(dòng)子超甲基化現(xiàn)象，還表明其甲基化狀態(tài)與IFITM1基因的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步加深對相關(guān)機(jī)制學(xué)的研究將會(huì)有更大的意義。

3.IFITM1與胰腺癌和膽囊癌

早在2002年，國外就有學(xué)者就初步證實(shí)IFITM1在胰腺癌組織中過度表達(dá)，后來Rogers C D等[7]對7例胰腺癌患者和9例非癌患者的胰液進(jìn)行了基因芯片分析，發(fā)現(xiàn)與非癌對照組比較，胰腺癌患者胰液中IFITM1至少有3倍以上的含量，更加肯定了IFITM1在胰腺癌中的地位。對于IFITM1在膽囊癌中的研究相對較晚，近年Li D等[8]研究發(fā)現(xiàn)，膽囊癌組織中IFITM1蛋白的陽性表達(dá)與腫瘤TNM分期、淋巴轉(zhuǎn)移、浸潤深度、及生存率密切相關(guān)，且AUC分析顯示IFITM1對膽囊罕見的鱗狀細(xì)胞/腺鱗癌（SC/ASC）和普通腺癌AC的診斷具有較高的敏感性和特異性，認(rèn)為IFITM1可作為判斷膽囊SC/ASC和AC臨床診斷、惡性程度及預(yù)后的指標(biāo)之一。

4.IFITM1與結(jié)直腸癌

有關(guān)IFITM1在消化系統(tǒng)腫瘤的研究中，結(jié)直腸癌的研究相對較多，首先，我們使用人類IFITM cDNA探針及血清抗體反應(yīng)實(shí)驗(yàn)檢測多種類型腫瘤標(biāo)本的IFITM1 mRNA的表達(dá)水平及患者血清抗體反應(yīng)情況，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌標(biāo)本IFITM1 mRNA的表達(dá)水平和血清中IFITMl的抗體反應(yīng)率，均明顯高于食管癌、胃癌、肝癌等腫瘤[9-10]。之后駱紅蕾等[11]通過明膠酶譜法檢測發(fā)現(xiàn)，體外轉(zhuǎn)染了IFITM1重組質(zhì)粒的結(jié)腸癌SW480細(xì)胞株內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）和MMP-9的活性較非轉(zhuǎn)染SW480細(xì)胞明顯增強(qiáng)，間接證明IFITM1可促進(jìn)大腸癌SW480細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力。Sari I N等[12]研究也發(fā)現(xiàn)IFITM1的缺失導(dǎo)致癌細(xì)胞的遷移率顯著降低，而IFITM1的異位表達(dá)促進(jìn)了癌細(xì)胞的遷移，并表明IFIM1是EMT信號(hào)在大腸癌中表達(dá)的必要條件。

有趣的是，Yu F等[13]在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)IFITM1基因表達(dá)與CAV1蛋白相關(guān)，且IFITM1可能通過CAV1調(diào)控CRC細(xì)胞的遷移/侵襲。在IFITM1與結(jié)直腸癌的預(yù)后研究中，國內(nèi)外相關(guān)研究均認(rèn)為IFITM1的表達(dá)與直腸癌預(yù)后不良有關(guān)，但與結(jié)腸癌預(yù)后相關(guān)性不是十分明確，這可能與原發(fā)腫瘤部位有關(guān)，有待進(jìn)一步研究[14]。綜上所述，IFITM1的表達(dá)對結(jié)直腸癌具有高度特異性，在結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后中發(fā)揮著重要作用，IFITM1有望成為結(jié)直腸癌診斷標(biāo)志物和提供一個(gè)新型治療靶點(diǎn)。

5.小結(jié)

近年來，研究發(fā)現(xiàn)IFITM1在消化道腫瘤中均有過度表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有關(guān)，特別是在惡性腫瘤的侵襲和遷移方面的研究結(jié)果較為明確，但對于不同組織來源的腫瘤IFITM1的表達(dá)方式和作用機(jī)制存在差異，某些腫瘤如口腔癌、胰腺癌、肝癌等需擴(kuò)大樣本量及進(jìn)一步探索與其相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制，以便更加全面、更加精確的闡明IFITM1在消化道腫瘤中發(fā)揮的作用機(jī)制以及不同類型腫瘤之間存在的異同，將在分子生物學(xué)水平為消化道腫瘤的診斷、治療和預(yù)后提供新的思路和途徑。