維生素A與婦科疾病的關(guān)系

陳沛瓊 馬麟娟 周堅紅（通訊作者）

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院 浙江 杭州 310006）

維生素A是指天然維生素A及其體內(nèi)代謝后的衍生物視黃醇（retinol）、視黃醛(retinaldehyde)、視黃酸(retinoic acid,RA)以及其他相似的人工合成物，又稱類維生素A（retinoid）。其中RA是活性最強的維生素A形式，在體內(nèi)主要存在三種異構(gòu)體，全反式視黃酸(all-trans-retinoic acid, ATRA)、9-順式視黃酸(9-cis-retinoic acid,9-cis-RA)和13-順式視黃酸(13-cisretinoic acid,13-cis-RA)，其中ATRA發(fā)揮主要生物學(xué)作用。維生素A在體內(nèi)主要以視黃醇-視黃醇結(jié)合蛋白(retinol binding protein,RBP)的形式轉(zhuǎn)運至靶器官，經(jīng)過一系列酶代謝最終轉(zhuǎn)化為RA。RA與視黃酸受體(retinoic acid receptor, RAR)和類視黃醇X受體(retinoid X receptor,RXR)結(jié)合，激活信號通路并調(diào)控基因表達，從而發(fā)揮生物學(xué)作用。

1.維生素A在普通婦科疾病中的研究進展

1.1 維生素A與子宮肌瘤

子宮肌瘤被認為是一種性激素依賴性疾病，其發(fā)病機制具體仍不明確，視黃醇信號通路相關(guān)基因的改變是其重要發(fā)病機制之一[1]。子宮平滑肌瘤組織由增生的平滑肌細胞和細胞外基質(zhì)組成，降低細胞外基質(zhì)可有效抑制肌瘤進展，Malik等[2]實驗發(fā)現(xiàn)ATRA可降低細胞外基質(zhì)，包括膠原蛋白1、膠原蛋白4、纖連蛋白，從而抑制平滑肌細胞增殖。乙醇脫氫酶1（ADH1）是將視黃醇轉(zhuǎn)化為RA的重要酶，Csatlos等[3]發(fā)現(xiàn)ADH1在子宮肌瘤組織中的表達明顯低于正常子宮組織，表明RA不足與子宮肌瘤的發(fā)生相關(guān)。另國內(nèi)學(xué)者肖發(fā)菊等[4]通過雌孕激素誘導(dǎo)子宮肌瘤大鼠模型，并予ATRA進行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)ATRA可顯著減少子宮肌瘤大鼠模型子宮重量、子宮系數(shù)，同時顯著降低血清雌二醇、孕酮水平，表明ATRA具有抑制子宮平滑肌細胞增殖的作用。

1.2 維生素A與子宮內(nèi)膜異位癥

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis,EMs）是指內(nèi)膜細胞在異位生長、發(fā)育、出血并引起癥狀，其發(fā)病機制中經(jīng)血逆流學(xué)說、在位內(nèi)膜決定論受到廣泛認可，異位內(nèi)膜雌激素合成能力改變，使其更容易在異位組織生長增殖[5]。在體內(nèi)RA與RAR、RXR結(jié)合誘導(dǎo)17β-羥基類固醇脫氫酶2（17β-HSD2）基因轉(zhuǎn)錄，而17β-HSD2是性激素活性降解酶，可將高生物活性的雌二醇轉(zhuǎn)化為低生物活性的雌酮，Bulun等[6]研究發(fā)現(xiàn)異位子宮內(nèi)膜組織中17β-HSD2水平較在位子宮內(nèi)膜組織顯著降低，相反局部雌激素濃度顯著升高，表明RA可通過調(diào)控17β-HSD2表達，影響異位子宮內(nèi)膜中雌激素濃度，從而抑制其增殖。Pierzchalski等[7]研究發(fā)現(xiàn)異位子宮內(nèi)膜細胞中視黃醇結(jié)合蛋白1（RBP1）、ATRA表達與正常在位子宮內(nèi)膜相比顯著減少，同時構(gòu)建Rbp1-/-小鼠模型發(fā)現(xiàn)基因敲除小鼠子宮內(nèi)膜組織中ATRA表達與野生型小鼠相比顯著減少，表明ATRA合成受損與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞的間隙連接細胞間通訊(GJIC)功能喪失,其與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病密切相關(guān)，而人類子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞的GJIC功能主要決定于Cx43、Cx26和Cx32三種連接蛋白的表達，Liu等[8]研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥患者異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞中無Cx43表達，而經(jīng)ATRA干預(yù)后異位內(nèi)膜間質(zhì)細胞中檢測到Cx43mRNA和蛋白的表達，從而證實ATRA可有效上調(diào)或恢復(fù)人異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞的GJIC功能。

2.維生素A在婦科腫瘤中的研究進展

2.1 維生素A與卵巢癌

目前研究證實ATRA單用或聯(lián)合三氧化二砷（As2O3）、順鉑（CDDP）、I型單純皰疹病毒胸苷激酶（HSV1-TK）/丙氧鳥苷（GCV）、曲古抑菌素A（TSA）等對人卵巢癌SKOV3[9]、CAOV3[10]、3AO、COC1、COC2、HO8910[11]等細胞株均有抑制細胞增殖、誘導(dǎo)分化的作用。Karabulut等[12]將ATRA聯(lián)合唑來膦酸作用于OVCAR-3和MDAH-2774卵巢癌細胞株發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療顯著誘導(dǎo)腫瘤凋亡基因如TRAAD、caspase 4，并抑制抗凋亡基因如MCL-1、LTBR、Bcl-2的表達。Wnt/β-catenin通路在多種腫瘤包括卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[13]，戴等[14]研究發(fā)現(xiàn)ATRA干預(yù)卵巢上皮性癌細胞株COC2可降低細胞中β-catenin的表達，表明ATRA可通過抑制Wnt/β-catenin通路抑制腫瘤細胞增殖。如前所述，維生素A在體內(nèi)主要與RBP結(jié)合、轉(zhuǎn)運至靶器官從而發(fā)揮生物學(xué)作用，目前多種研究表明細胞視黃醇結(jié)合蛋白-1（CRBP-1）的下調(diào)與卵巢癌及多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[15]，卵巢癌患者有望通過篩查CRBP-1的表達，獲得個體化維生素A治療。

2.2 維生素A與宮頸癌

近年來的研究表明，維生素A代謝的紊亂是除了人乳頭瘤病毒感染之外致宮頸癌的重要病因之一[16]。人輔酶II依賴性視黃醇脫氫/還原酶（NRDR）是一種維生素A代謝酶，目前研究發(fā)現(xiàn)NRDR選擇性剪接的異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，其中NRDRB1是NRDR異常剪接亞型，Song等[17]研究發(fā)現(xiàn)與正常宮頸組織相比較，HeLa細胞株和人宮頸鱗癌組織中NRDRB1的表達顯著升高，表明維生素A代謝紊亂與宮頸癌的發(fā)生相關(guān)。RARβ是視黃酸受體的一種亞型，表達于正常宮頸組織中，其通過上調(diào)細胞增殖抑制基因p16INK4a等可抑制正常組織惡變，binosanhez[18]等構(gòu)建4月大RARβL-/L-小鼠模型，發(fā)現(xiàn)基因敲除小鼠子宮頸組織與野生型小鼠相比自發(fā)性鱗狀上皮化生、炎癥及細胞分裂顯著增加，細胞分化顯著減少，同時發(fā)現(xiàn)p16INK4a蛋白表達降低，表明RARβ的低表達與宮頸癌發(fā)病相關(guān)。P16、P63具有抑制腫瘤生長、誘導(dǎo)細胞周期停滯和細胞凋亡的作用，另hTERT是人類端粒酶蛋白的催化亞單位，在永生化細胞中表達明顯增加，尤等[19]用ATRA聯(lián)合丙戊酸鈉（VPA）誘導(dǎo)子宮頸癌細胞，發(fā)現(xiàn)VPA對HeLa及SiHa細胞均有生長抑制作用，與ATRA聯(lián)合抑制效果明顯優(yōu)于單獨用藥，另與對照組及VPA組、ATRA組比較，VPA+ATRA組衰老細胞比例顯著增加，表明ATRA抑制子宮頸癌細胞增殖。胡等[20]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)ATRA處理過的HeLa/MMC細胞侵襲數(shù)及轉(zhuǎn)移數(shù)與對照組相比顯著減少，且隨著藥物濃度增加，細胞侵襲數(shù)及轉(zhuǎn)移數(shù)進一步減少，表明ATRA可抑制宮頸癌細胞株的侵襲和轉(zhuǎn)移。

2.3 維生素A與子宮內(nèi)膜癌

RA與RAR、RXR結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用，AM580是視黃酸受體激動劑，Cheng等[21]研究發(fā)現(xiàn)RA和AM580可抑制子宮內(nèi)膜癌細胞株Ishikawa的增殖，然而敲除RARα基因后未觀察到AM580對Ishikawa細胞株增殖抑制作用，表明維生素A通過RARα抑制子宮內(nèi)膜癌的增殖。然而最近的研究發(fā)現(xiàn)[22]，單獨敲除子宮內(nèi)膜癌RL95-2細胞的RARα或RARβ基因，ATRA對其增殖抑制作用無明顯影響，但同時敲除RARα和RARβ基因可阻斷ATRA對其增殖抑制作用，表明維生素A對子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖抑制作用需同時通過RARα和RARβ介導(dǎo)。鉑類抗癌藥物作為主要的化療藥物，廣泛應(yīng)用于婦科腫瘤臨床，而c-Met為原癌基因，對細胞增殖、分化及修復(fù)有重要作用，劉等[23]通過建立子宮內(nèi)膜癌裸鼠模型，發(fā)現(xiàn)ATRA對子宮內(nèi)膜癌瘤的生長抑制率于順鉑組相當(dāng)，同時發(fā)現(xiàn)ATRA抑制癌瘤組織中c-Met的表達，表明ATRA通過抑制c-Met的表達從而抑制子宮內(nèi)膜癌的增殖。

3.結(jié)語

維生素A是人體不可或缺的營養(yǎng)物質(zhì)，目前研究發(fā)現(xiàn)維生素A與婦科多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，明確維生素A在婦科疾病發(fā)病機制中的作用，使其有望成為治療婦科疾病的新手段。

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