胰腺星狀細(xì)胞在胰腺導(dǎo)管腺癌中的作用

崔立華，李彩霞，卓玉珍，崔乃強(qiáng)，張淑坤

胰腺星狀細(xì)胞（pancreatic stellate cells，PSCs）分布于胰腺小葉間，只占胰腺組織的4%～7%[1]。胰腺導(dǎo)管腺癌是惡性度很高的癌癥，當(dāng)發(fā)生胰腺癌時(shí)，PSCs激活、增殖、構(gòu)成腫瘤微環(huán)境的重要組分，并通過(guò)多種途徑影響癌細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)、遷移，影響腫瘤的發(fā)展。本文總結(jié)了近年來(lái)PSCs在PDAC中所起作用的研究進(jìn)展。

1 PSCs的發(fā)現(xiàn)和分型

1.1 PSCs發(fā)現(xiàn) 1982年，Watari等[1]首次在鼠的胰腺組織中發(fā)現(xiàn)了貯存維生素A的細(xì)胞。1998年，Apte等[2]應(yīng)用密度梯度離心法分離出大鼠靜息PSCs。Bachem等[3]通過(guò)組織塊法分離出激活PSCs。2004年，永生化大鼠PSCs細(xì)胞系的建立使PSCs的研究有了快速的發(fā)展[4]。

1.2 PSCs分型及特點(diǎn) PSCs分為靜息態(tài)和激活態(tài)兩種類型[1]。在生理?xiàng)l件下，PSCs幾乎靜止呈現(xiàn)靜息態(tài)的表型。細(xì)胞內(nèi)富含類維生素A脂滴，并且表達(dá)結(jié)蛋白和膠質(zhì)纖維酸性蛋白。在炎癥、損傷等條件下，靜息態(tài)PSCs轉(zhuǎn)化成激活態(tài)的PSCs，細(xì)胞內(nèi)的脂滴消失，大量表達(dá)平滑肌激動(dòng)蛋白α（α-smooth muscle actin,α-SMA）轉(zhuǎn)化成肌纖維樣細(xì)胞?；罨腜SCs大量表達(dá)、分泌膠原蛋白以及纖連蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積。

2 PSCs在胰腺導(dǎo)管腺癌中的作用

2.1 促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和生長(zhǎng) 有研究表明，由PSCs及其分泌物產(chǎn)物構(gòu)成的纖維化基質(zhì)，可能達(dá)到腫瘤質(zhì)量的80%[5]。癌細(xì)胞和PSCs之間存在復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)，癌細(xì)胞分泌血小板源性生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor β，TGF-β）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）等因子，促進(jìn)PSCs從靜息態(tài)向激活態(tài)轉(zhuǎn)變，使激活態(tài)PSCs迅速增殖并分泌多種細(xì)胞因子，例如TGF-β、FGF、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor，CTGF）、核因子E2相關(guān)因子2和β-半乳糖苷結(jié)合蛋白（galectin-1）等因子，這些細(xì)胞因子反過(guò)來(lái)作用于癌細(xì)胞，促進(jìn)癌細(xì)胞分裂增殖，促使腫瘤體積增大[6-7]。在裸鼠實(shí)驗(yàn)中，同時(shí)接種人胰腺癌細(xì)胞和PSCs混合物與單純接種人胰腺癌細(xì)胞相比，腫瘤生長(zhǎng)更快，腫瘤體積更大[8]。

2.2 PSCs促進(jìn)癌細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移 （1）PSCs分泌多種細(xì)胞因子促進(jìn)癌細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移?；|(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloprotein 2，MMP-2）是一種介導(dǎo)基質(zhì)蛋白降解的酶。研究發(fā)現(xiàn)，PSCs能夠分泌MMP-2，使腫瘤基質(zhì)微環(huán)境進(jìn)一步重塑，促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲[9]。在缺氧條件下，PSCs分泌CTGF提高了腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)能力，敲除CTGF能夠減少癌細(xì)胞的浸潤(rùn)。在缺氧條件下，與PSCs共培養(yǎng)或采用PSCs條件培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)的癌細(xì)胞較在常規(guī)條件更易發(fā)生浸潤(rùn)[10]。最近的研究表明，PSCs產(chǎn)生成骨細(xì)胞特異性因子2（periostin），能通過(guò)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）-Akt和 EGFR-細(xì) 胞 外 信號(hào)調(diào)節(jié)的激酶-c-Myc途徑促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。腫瘤組織大量表達(dá)periostin與預(yù)后不良有關(guān)[11]。此外，PSCs產(chǎn)生的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）誘導(dǎo)癌細(xì)胞增殖和遷移[12]。小鼠胰腺原位接種純胰腺癌細(xì)胞或胰腺癌細(xì)胞-PSCs混合物后，給予HGF中和抗體進(jìn)行治療，在抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移方面能取得優(yōu)于吉西他濱的療效。（2）PSCs誘導(dǎo)癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。癌細(xì)胞與PSCs共培養(yǎng)，上皮細(xì)胞標(biāo)志蛋白－上皮細(xì)胞鈣黏蛋白和膜相關(guān)的β連環(huán)素表達(dá)減少，而間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志蛋白Vimentin和Snail蛋白表達(dá)增多[13]。最近的研究還發(fā)現(xiàn)，PSCs分泌的galectin-1通過(guò)激活NF-κB通路促進(jìn)PDAC的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化[14]。PSCs還可以通過(guò)IL-6/STAT3信號(hào)通路促進(jìn)PDAC上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化[15]。（3）PSCs伴隨癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。在原位腫瘤異種移植的研究中發(fā)現(xiàn)，將包含男性來(lái)源的PSCs和女性來(lái)源的胰腺癌細(xì)胞移植到雌性小鼠的胰腺中，通過(guò)Y染色體作為PSCs的標(biāo)記，通過(guò)熒光原位雜交技術(shù)檢測(cè)PSCs的存在。不但胰腺中發(fā)現(xiàn)了PSCs的存在，還在轉(zhuǎn)移灶肝臟，腸系膜和橫膈膜發(fā)現(xiàn)了PSCs的存在[16]。

2.3 PSCs促使癌細(xì)胞產(chǎn)生對(duì)化療、放療的拮抗 （1）PSCs分泌細(xì)胞因子促使癌細(xì)胞產(chǎn)生對(duì)化療的拮抗，PSCs分泌大量的膠原纖維，這些纖維微環(huán)境緊緊圍繞在癌細(xì)胞周邊，抑制血流，炎細(xì)胞以及化療藥物的到達(dá)[17]。胰腺癌對(duì)吉西他濱的拮抗可能是由于核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（介導(dǎo)細(xì)胞攝取吉西他濱）表達(dá)減少。富含半胱氨酸血管生成素誘導(dǎo)物（cysteine-rich angiogenin inducer 61，CYR61）負(fù)向調(diào)節(jié)核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。在癌細(xì)胞與PSCs共培養(yǎng)條件下，PSCs能夠分泌CYR61，從而導(dǎo)致了癌細(xì)胞對(duì)化療的拮抗[18]。在體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)表明PSCs分泌的periostin與吉西他濱拮抗相關(guān)，沉默periostin能夠逆轉(zhuǎn)化療耐藥[19]。（2）PSCs能穩(wěn)定腫瘤干細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞在腫瘤的存活、增殖、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)中發(fā)揮著重要作用，是導(dǎo)致化療不敏感的重要原因。而PSCs能夠促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞相關(guān)因子nestin、ABCG2和LIN28的表達(dá)，這些因子可能有利于保持腫瘤干細(xì)胞的穩(wěn)定性，降低癌細(xì)胞對(duì)化療的敏感性[20]。（3）PSCs使癌細(xì)胞產(chǎn)生放射防護(hù)。研究顯示，PSCs通過(guò)β1整合素途徑使癌細(xì)胞產(chǎn)生放射防護(hù)。與包含PSCs的腫瘤相比，無(wú)PSCs的腫瘤對(duì)放射治療有反應(yīng)，治療后增長(zhǎng)延遲，體積減少[21]。

2.4 PSCs為癌細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng) 最近的一項(xiàng)研究表明，PSCs分泌的非必須氨基酸是PDAC代謝所必須的[22]。在葡糖糖和谷氨酰胺能源短缺的PDAC細(xì)胞，丙氨酸能為三羧酸循環(huán)提供碳源。有趣的是，PSCs分泌的丙氨酸依賴于癌細(xì)胞導(dǎo)致的PSCs自噬性死亡。

2.5 其他 PSCs除了與癌細(xì)胞相互作用，還與腫瘤微環(huán)境的的巨噬細(xì)胞，脂肪細(xì)胞，中性粒細(xì)胞等相互作用，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[23-24]。此外，PSCs通過(guò)產(chǎn)生促血管生成因子和抗血管生成因子調(diào)節(jié)胰腺癌血管密度[25]。PSCs作用于神經(jīng)元，誘導(dǎo)胰腺癌中神經(jīng)突的生長(zhǎng)。PSCs分泌的神經(jīng)生長(zhǎng)因子介導(dǎo)了胰腺疼痛因子P物質(zhì)的產(chǎn)生[26]。PSCs分泌IL-6、M-CSF，促進(jìn)外周血單核細(xì)胞分化成髓系抑制性細(xì)胞，從而抑制T淋巴細(xì)胞增殖，發(fā)揮免疫抑制的作用[27]。

3 展望

越來(lái)越多的研究表明，PSCs在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。PSCs通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子影響癌細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)、遷移及治療抵抗。PSCs除了直接影響癌細(xì)胞還通過(guò)影響腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、上皮細(xì)胞等來(lái)發(fā)揮作用?？梢?jiàn)，治療腫瘤不能單純考慮癌細(xì)胞，還要考慮到癌細(xì)胞與間質(zhì)之間的相互作用。隨著研究的不斷深入，PSCs可能成為我們治療胰腺癌新的靶點(diǎn)。