胰島素經(jīng)鼻內(nèi)給藥對(duì)老年患者術(shù)后譫妄的預(yù)防作用

季艷秋，陶利軍 （內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，內(nèi)蒙古呼和浩特010110）

0 引言

隨著外科技術(shù)的進(jìn)步和人們期望的提高，手術(shù)患者術(shù)后的精神狀態(tài)成為了人們關(guān)注的一個(gè)問(wèn)題。手術(shù)雖可以治療疾病，但其亦可能影響患者的認(rèn)知功能［1］。 術(shù)后譫妄（postoperative delirium， POD）作為老年患者常見的并發(fā)癥之一，基于證據(jù)的譫妄藥物治療很少，并且具有明顯的局限性［2］，雖然抗精神病藥作為治療譫妄的首選藥物，比如氟哌啶醇、奧氮平和喹硫平，但是在最近的系統(tǒng)性回顧研究中發(fā)現(xiàn)它們對(duì)譫妄治療的有效性也是有爭(zhēng)議的［3］。目前胰島素經(jīng)鼻內(nèi)給藥可迅速運(yùn)送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，選擇性地增加大腦內(nèi)胰島素水平，并且不會(huì)引起全身低血糖反應(yīng)［4］。以下將腦內(nèi)胰島素的生理作用與老年患者POD發(fā)生病理生理機(jī)制結(jié)合，綜合分析胰島素經(jīng)鼻內(nèi)給藥預(yù)防POD發(fā)生的可能性。

1 POD的簡(jiǎn)介

POD是一種急性精神錯(cuò)亂狀態(tài)，由繼發(fā)于系統(tǒng)紊亂的基礎(chǔ)神經(jīng)元活動(dòng)失調(diào)引起，意識(shí)波動(dòng)、注意力不集中、思維混亂以及意識(shí)水平改變?yōu)槠涞湫吞卣鳎?-6］，多發(fā)生于術(shù)后1～3天，主要發(fā)生于老年人（＞65歲）。 研究［7-8］發(fā)現(xiàn)，由于人口老齡化，接受外科手術(shù)的老年患者隨之增多，POD的發(fā)生率也增高，并且POD對(duì)發(fā)病人群的影響深遠(yuǎn)。對(duì)老年住院患者有短期和長(zhǎng)期的影響，在急性期，POD會(huì)延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間，增加其醫(yī)療費(fèi)用，遠(yuǎn)期可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能障礙，30天再入院率和術(shù)后遠(yuǎn)期死亡率增加［1，2，5，7，8］，譫妄的危害如此之大，使得譫妄的治療備受關(guān)注。

導(dǎo)致POD的病理生理學(xué)是多因素的，需要持續(xù)不斷地探索它們之間的相互作用。目前譫妄病理生理機(jī)制的假說(shuō)可能包括血腦屏障（blood brain barrier，BBB）和內(nèi)皮損傷，膽堿能抑制減少，神經(jīng)炎癥與小膠質(zhì)細(xì)胞活化，導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)失衡和結(jié)構(gòu)改變［2］，這也是導(dǎo)致老年患者癡呆的共同病理生理機(jī)制［9］。

2 腦內(nèi)胰島素來(lái)源和胰島素受體分布

胰島素在1921年被首次發(fā)現(xiàn)，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最重要的合成代謝激素，最初被認(rèn)為只是一種外周激素，無(wú)法通過(guò)血腦屏障［11］，直至20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)，外周胰島素可以越過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，隨之Dorn等［12］證明人腦中的胰島素水平明顯高于血液，并且下丘腦中含量是最高的。幾乎在所有的哺乳動(dòng)物腦中都存在胰島素和胰島素受體，并且受體在腦內(nèi)神經(jīng)元中含量很高［13］，胰島素通過(guò)與細(xì)胞表面受體結(jié)合而發(fā)揮作用［14］。近年來(lái)，通過(guò)對(duì)胰島素及其家族在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的深入研究，Kleinridders等［15］認(rèn)為胰島素是大腦中一個(gè)關(guān)鍵的平衡因子，通過(guò)胰島素受體（insulin receptor，IR）來(lái)保持大腦的健康和對(duì)全身代謝的影響，目前的研究數(shù)據(jù)也表明，大腦中的胰島素信號(hào)通路對(duì)于大腦活動(dòng)的調(diào)節(jié)也是至關(guān)重要的。

胰島素公認(rèn)的外周作用器官，除了肝臟、肌肉和脂肪組織外，因?yàn)槟X內(nèi)胰島素和胰島素受體的存在，表明腦也是胰島素的靶器官。大腦中有大量的IRs，主要在嗅球、下丘腦、小腦、杏仁核和大腦皮層這些區(qū)域高度富集［13］，哺乳動(dòng)物腦內(nèi)的IR由2個(gè)α亞基和2個(gè)β亞基的四聚體構(gòu)成，并且分為兩類，一種是神經(jīng)元型，在神經(jīng)元中含量很高，另一種為非神經(jīng)元型，在神經(jīng)元膠質(zhì)細(xì)胞中密度較低，從而也說(shuō)明腦內(nèi)不同區(qū)域IRs濃度的不同使得特定腦區(qū)IR功能不同，因此說(shuō)胰島素在腦內(nèi)具有代謝和非代謝功能［16］。

2.1 胰島素在腦內(nèi)的代謝功能大腦在維持能量平衡方面起著關(guān)鍵的作用，胰島素是大腦能量代謝狀況的線索之一。葡萄糖是神經(jīng)元活動(dòng)所需的主要能量來(lái)源，胰島素通過(guò)介導(dǎo)中樞信號(hào)通路機(jī)制調(diào)節(jié)腦內(nèi)葡萄糖的代謝。隨著年齡的增長(zhǎng)，腦儲(chǔ)備量減少，維持各種葡萄糖調(diào)節(jié)機(jī)制之間平衡的能力下降，導(dǎo)致神經(jīng)元和腦組織完整性受損。即使沒(méi)有明顯的宏觀結(jié)構(gòu)變化，這種大腦微結(jié)構(gòu)變化也可能存在［17］，說(shuō)明衰老導(dǎo)致外周以及腦內(nèi)胰島素作用減弱與神經(jīng)元和腦組織減少之間存在聯(lián)系，這與患譫妄風(fēng)險(xiǎn)增加是相關(guān)的［18］。因此，胰島素經(jīng)鼻內(nèi)給藥對(duì)預(yù)防老年患者譫妄的發(fā)生是可能的。

2.2 胰島素在腦內(nèi)的非代謝功能

2.2.1 胰島素對(duì)腦血管的作用 腦是人體中代謝最活躍的器官，雖然其僅占身體重量的2%，但其能量需求占人體總能量的20%～25%，由于衰老導(dǎo)致大腦能量?jī)?chǔ)備不足，不斷向大腦提供營(yíng)養(yǎng)對(duì)維持其健康和功能至關(guān)重要。大腦必須依靠循環(huán)來(lái)持續(xù)提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣，同時(shí)有效地排出代謝廢物，因此維持足夠的腦灌注，保持腦功能正常，腦微血管健康是必不可少的［19］。由于衰老，大動(dòng)脈發(fā)生病理生理改變，導(dǎo)致動(dòng)脈血流衰減［20］，腦微血管損傷增加。胰島素作為腦功能的重要調(diào)節(jié)劑，不僅可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元功能，對(duì)腦血管還具有直接活性作用［21］。 Akintola 等［4］的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，將胰島素40單位鼻內(nèi)給予招募的健康年輕人和老人后，在MRI下觀察到鼻內(nèi)胰島素的應(yīng)用增加了老年人枕骨灰質(zhì)區(qū)和丘腦的組織灌注。Schilling等［22］研究發(fā)現(xiàn)胰島素經(jīng)鼻給予男性志愿者后，通過(guò)在連續(xù)動(dòng)脈自旋標(biāo)記（continuous arterial spin labeling，CASL）下觀察發(fā)現(xiàn)，腦局部島狀皮質(zhì)和殼核的血流量增加，同時(shí)反映了該部位神經(jīng)元活動(dòng)的增加，相應(yīng)的引起腦血流明顯增強(qiáng)。所以說(shuō)，胰島素經(jīng)鼻內(nèi)給藥的應(yīng)用有可能通過(guò)增加大腦區(qū)域的灌注恢復(fù)這些區(qū)域的能量需求和神經(jīng)元活性［3］。然而在一項(xiàng)經(jīng)鼻給藥胰島素和咖啡因的研究中發(fā)現(xiàn)，因咖啡因具有降低腦血流作用而選取其作為對(duì)照，但是在這項(xiàng)研究中，并未發(fā)現(xiàn)胰島素對(duì)腦血管有直接的舒張作用［23］。 Xu 等［24］在回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者，術(shù)前在頭部CT掃描發(fā)現(xiàn)腦血流異常，使包括譫妄在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率增加。所以說(shuō)，可以將胰島素作為血管活性因子用于改善老年患者的腦血流，從而改善腦代謝，可能會(huì)降低老年患者POD的發(fā)生。

2.2.2 胰島素對(duì)學(xué)習(xí)記憶的影響 突觸是神經(jīng)連接、神經(jīng)可塑性和認(rèn)知功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，腦內(nèi)胰島素通過(guò)調(diào)節(jié)突觸可塑性、密度、神經(jīng)傳遞和成人神經(jīng)發(fā)生而影響學(xué)習(xí)和記憶［25-26］。腦內(nèi)胰島素也調(diào)節(jié)N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA），通過(guò)NMDA受體NR2A和NR2B的酪氨酸磷酸化作用于海馬神經(jīng)元，并觸發(fā)了NMDA受體進(jìn)入興奮性突觸。因此，胰島素依賴性增強(qiáng)突觸末梢NMDA受體的活性有助于長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)。在海馬區(qū)，這是學(xué)習(xí)和記憶的一個(gè)重要步驟。在2型糖尿病中，海馬區(qū)胰島素抵抗導(dǎo)致海馬區(qū)神經(jīng)可塑性缺陷［27］。 在阿爾茲海默?。ˋlzheimer's disease， AD）中，衰老是腦內(nèi)胰島素抵抗和胰島素信號(hào)減少的危險(xiǎn)因素，大腦中胰島素抵抗通過(guò)多種途徑影響神經(jīng)功能，腦內(nèi)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受損導(dǎo)致突觸可塑性改變，線粒體功能障礙，并且AD的臨床癥狀與腦內(nèi)突觸丟失密切相關(guān)［15］。 Chen等［28］的研究發(fā)現(xiàn)連續(xù) 3天將胰島素經(jīng)鼻內(nèi)給予AD小鼠模型，觀察到腦內(nèi)胰島素信號(hào)恢復(fù)，突觸蛋白增加，這有益于改善認(rèn)知。有多項(xiàng)研究［29-30］支持胰島素經(jīng)鼻內(nèi)給藥可以改善輕度認(rèn)知功能障礙和AD患者的記憶力，并且研究結(jié)果顯示腦內(nèi)胰島素介導(dǎo)記憶功能，使得受AD病理影響的腦區(qū)保留或體積增加，而這些變化都與改善記憶有關(guān)。

2.2.3 胰島素腦內(nèi)其它作用 手術(shù)創(chuàng)傷會(huì)引起一系列炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致炎性介質(zhì)如C-反應(yīng)蛋白以及促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-β（interleukin， IL-β）、腫瘤壞死因子-α、IL-6等的釋放，會(huì)破壞血腦屏障，使其易于穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，刺激星型膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞使其激活，進(jìn)一步釋放促炎因子，進(jìn)而產(chǎn)生神經(jīng)毒性反應(yīng)，引發(fā) POD［6］。 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究［31］中發(fā)現(xiàn)，手術(shù)所致的廣泛腦區(qū)的急性神經(jīng)炎癥可能是導(dǎo)致大鼠POD的原因之一，炎癥會(huì)導(dǎo)致與年齡相關(guān)的腦內(nèi)胰島素敏感性下降，將胰島素直接給予小鼠腦內(nèi)，在腦內(nèi)觀察到的胰島素對(duì)慢性炎癥反應(yīng)有作用，并改善了小鼠的學(xué)習(xí)和記憶。Kleinridders等［15］提出提高腦內(nèi)胰島素濃度可能有助于減輕腦內(nèi)炎癥，從而恢復(fù)大腦區(qū)域的健康。總而言之，腦內(nèi)胰島素對(duì)神經(jīng)炎癥所致的后果具有保護(hù)作用。

氧化應(yīng)激也是老年患者POD可能的病理生理機(jī)制之一，活性氧氧化脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA等重要的細(xì)胞組分會(huì)引起細(xì)胞損傷和細(xì)胞死亡，大腦終生暴露于興奮性氨基酸（如谷氨酸），其代謝可產(chǎn)生活性氧，因此對(duì)神經(jīng)細(xì)胞造成毒性，從而引發(fā)譫妄［6］。Duarte等［33］提出由于氧化應(yīng)激等造成腦神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，使得腦內(nèi)胰島素作用減弱。然而，通過(guò)腦胰島素受體信號(hào)介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄，如增加己糖激酶Ⅱ和Bcl-2，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和caspase-3表達(dá)降低，可以起到神經(jīng)保護(hù)作用［34］。

研究［35］發(fā)現(xiàn)老年患者術(shù)前輕度認(rèn)知功能障礙或者癡呆是POD的危險(xiǎn)因素，但是術(shù)前認(rèn)知功能正常的老年患者，發(fā)生POD后，隨之也更易發(fā)生輕度認(rèn)知功能障礙或者癡呆。然而衰老和AD樣腦病理學(xué)增加了全身麻醉后認(rèn)知障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。最近的動(dòng)物研究［28，36］為麻醉對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能損害提供了一些有價(jià)值的見解。Zhang等［36］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，在全身麻醉前，連續(xù)7天將胰島素經(jīng)鼻給予小鼠AD的模型中發(fā)現(xiàn)，胰島素經(jīng)鼻內(nèi)給藥可以預(yù)防小鼠麻醉誘導(dǎo)時(shí)的空間記憶缺陷，增加了大腦內(nèi)的突觸蛋白水平，促進(jìn)了大腦內(nèi)的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，預(yù)防了麻醉誘導(dǎo)所致的腦內(nèi)生化水平的改變。緊接著，在最近的一項(xiàng)研究中，Chen等［28］將胰島素經(jīng)鼻內(nèi)連續(xù)3天（不需要7天）給予AD小鼠模型，發(fā)現(xiàn)胰島素經(jīng)鼻內(nèi)給藥可以預(yù)防AD小鼠模型由于麻醉誘導(dǎo)所致的短期認(rèn)知功能損害和長(zhǎng)期（約2月）神經(jīng)行為改變，這也證明雖然胰島素經(jīng)鼻內(nèi)給藥后，在身體內(nèi)幾個(gè)小時(shí)就可以被清除，但是它的神經(jīng)保護(hù)作用可以長(zhǎng)達(dá)兩個(gè)月。這又為我們預(yù)防老年患者POD的發(fā)生提供了一個(gè)新思路。

3 展望

Minnesota大學(xué)的Frey博士首次提出，將胰島素送入大腦并繞過(guò)血腦屏障的經(jīng)鼻內(nèi)給藥方式，現(xiàn)已成功地應(yīng)用于動(dòng)物研究和人類臨床試驗(yàn)。在創(chuàng)傷性腦損傷所致認(rèn)知缺陷的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，胰島素經(jīng)鼻內(nèi)給藥可以起到治療作用［37］。 最近的臨床研究［38］已經(jīng)清楚地證實(shí)了胰島素在用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中的重要作用，胰島素經(jīng)鼻內(nèi)給藥對(duì)AD和輕度認(rèn)知功能障礙患者是一種有效的治療方式。并且目前代謝障礙疾病與神經(jīng)認(rèn)知功能障礙建立了聯(lián)系［39］，學(xué)者們從分子、細(xì)胞、器官以及系統(tǒng)層面的生物學(xué)機(jī)制出發(fā)，研究全身代謝性障礙性疾病導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的發(fā)病原因。Vera Schmid博士對(duì)已發(fā)表的關(guān)于胰島素經(jīng)鼻內(nèi)給藥的回顧性研究中，沒(méi)有揭示出任何安全問(wèn)題，然而沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)確保胰島素這種治療方法長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性［40］。

綜上所述，通過(guò)對(duì)老年患者POD病理生理機(jī)制假說(shuō)的了解以及胰島素經(jīng)鼻內(nèi)給藥的應(yīng)用概況，隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)腦內(nèi)胰島素及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的深入研究，并借助于神經(jīng)影像學(xué)等學(xué)科技術(shù)，胰島素經(jīng)鼻內(nèi)給藥對(duì)預(yù)防老年患者POD的發(fā)生是值得期待的。