多黏菌素B聯(lián)合抗感染治療的研究進(jìn)展

呂益飛，錢(qián) 倩，戴山林，孫文逵

（1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京210029；2溧陽(yáng)市人民醫(yī)院消化科，江蘇溧陽(yáng)213300；3東南大學(xué)附屬南京市胸科醫(yī)院，江蘇南京210029）

0 引言

近年來(lái)，由于抗菌藥物的不合理應(yīng)用，對(duì)喹諾酮類(lèi)、β-內(nèi)酰胺類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)藥物多重耐藥（multiple drug resistance，MDR）革蘭陰性菌比例逐年上升。相關(guān)嚴(yán)重感染患者不斷增多，是目前患者感染控制不佳的重要原因［1］。以多黏菌素B（polymyxin B）為代表的多黏菌素作為治療多重耐藥革蘭陰性菌所致感染的最后一道防線(xiàn)，再次得到廣泛關(guān)注并應(yīng)用于臨床。多黏菌素B是一種環(huán)肽類(lèi)抗生素，在19世紀(jì)中期從多粘芽孢桿菌的代謝產(chǎn)物中分離而發(fā)現(xiàn)。在早期臨床應(yīng)用過(guò)程中，由于其嚴(yán)重的腎毒性及神經(jīng)毒性，而逐漸被興起的氨基糖苷類(lèi)藥物取代［2］。隨著多重耐藥革蘭氏陰性菌比例逐年上升，促使臨床上對(duì)以多黏菌素B為代表的多黏菌素重新認(rèn)識(shí)和再評(píng)價(jià)。隨著多黏菌素在臨床廣泛應(yīng)用，相關(guān)耐藥也時(shí)有報(bào)道［3-4］。單一使用多黏菌素療效不佳，且易誘導(dǎo)耐藥。在應(yīng)對(duì)MDR細(xì)菌上，聯(lián)合使用抗感染藥物感染，起到相加或協(xié)同作用，提高臨床治療成功率，減少多黏菌素B耐藥的產(chǎn)生。本文就多黏菌素B的藥理學(xué)特點(diǎn)及以多黏菌素B為基礎(chǔ)聯(lián)合用藥抗感染治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 藥理特點(diǎn)

多黏菌素主要可分為A、B、C、D和E五類(lèi)，目前僅有多黏菌素B和多黏菌素E應(yīng)用于臨床。多黏菌素B和多黏菌素E的抗菌譜及抗菌機(jī)制十分相似，但抗菌活性與藥物代謝動(dòng)力學(xué)存在差異［5］。多黏菌素B為窄譜抗生素，主要由多黏菌素B1、B2、B3和異亮氨酸（Ile）-B1組成，其抗菌譜包括絕大多數(shù)革蘭氏陰性菌［6］。另外，革蘭氏陽(yáng)性菌、真菌、厭氧菌以及包括淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌在內(nèi)的部分革蘭氏陰性球菌等對(duì)其天然耐藥。多黏菌素B多應(yīng)用于多重耐藥革蘭氏陰性桿菌引起的嚴(yán)重感染。早期由于其不可預(yù)測(cè)的腎毒性和神經(jīng)毒性，在臨床上使用受到諸多限制。

多黏菌素B的抗菌機(jī)制主要通過(guò)其聚陽(yáng)離子環(huán)與革蘭陰性菌細(xì)胞外膜上的脂蛋白相結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞外膜通透性增加，膜膨脹結(jié)構(gòu)扭曲變形，然后以“自發(fā)攝取”機(jī)制透過(guò)外膜，導(dǎo)致細(xì)胞膜磷脂雙層不完整，通透性增加，胞內(nèi)嘧啶、嘌呤等重要物質(zhì)外漏而起到殺菌作用［7］。多黏菌素B為濃度依賴(lài)型殺菌抗生素，具有中度抗生素后效應(yīng)。多黏菌素B以其活性形式包括靜脈、霧化給藥及局部用藥在內(nèi)的胃腸外途徑使用，使用后直接具有抗菌活性，無(wú)需在體內(nèi)外進(jìn)行轉(zhuǎn)化。Manchandani等［8］研究提示多黏菌素B主要經(jīng)以膽汁排泄為主的非腎臟途徑排泄。Sandri等［9］研究顯示，臨床上應(yīng)用多黏菌素B應(yīng)以患者的體質(zhì)量為用藥參數(shù)，調(diào)整用藥劑量，使藥物在體內(nèi)分布更均勻，以達(dá)到控制感染的目的。多黏菌素B主要引起腎損害和神經(jīng)損害，并以腎損害多見(jiàn)，常表現(xiàn)為內(nèi)生肌酐清除率降低、尿素氮增加和少尿、蛋白尿等，甚至出現(xiàn)急性腎小管壞死，在停藥后多黏菌素B引起的腎損害大多是可逆的［10］。其引起腎損害的機(jī)制可能主要是腎小管細(xì)胞攝取多黏菌素B，促使細(xì)胞內(nèi)濃度增加誘導(dǎo)起始凋亡蛋白酶的活化，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Aqqarwal等［11］在一項(xiàng)前瞻性研究中比較在高劑量黏菌素和多黏菌素B給藥下，患者中腎毒性的發(fā)生趨勢(shì)，結(jié)果顯示黏菌素日劑量≥300 mg時(shí)與腎毒性顯著相關(guān)，年齡或BMI與黏菌素腎毒性無(wú)關(guān)，且目前推薦劑量的黏菌素比多黏菌素B明顯更具腎毒性，大多數(shù)情況下黏菌素與多黏菌素B引起的腎損傷均是可逆的。Okoduwar等［12］在一項(xiàng)多中心回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，與每日兩次給藥相比，每日一次給藥發(fā)生急性腎損傷更常見(jiàn)，故從安全性角度考慮每日兩次給藥較每日一次給藥更為安全。多黏菌素B的神經(jīng)損害的發(fā)生率遠(yuǎn)小于其腎損害，靜脈或腦室內(nèi)應(yīng)用多黏菌素B后，出現(xiàn)的神經(jīng)毒性臨床多表現(xiàn)為感覺(jué)異常，可出現(xiàn)面部、肢體麻木，嚴(yán)重時(shí)神經(jīng)肌肉阻滯導(dǎo)致呼吸肌麻痹。多黏菌素B引起的神經(jīng)損害癥狀通常是輕微且可逆的，一般早期發(fā)現(xiàn)，停藥后癥狀即可消失［13］。在危重癥患者中，由于鎮(zhèn)靜劑和機(jī)械通氣的使用，多黏菌素B導(dǎo)致神經(jīng)損害常常被掩蓋，不易被臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)。

2 多黏菌素B聯(lián)合用藥研究進(jìn)展

近年來(lái)，由于抗生素的廣泛使用，多重耐藥菌比例明顯上升，甚至出現(xiàn)除對(duì)多黏菌素及替加環(huán)素敏感外對(duì)其余抗菌藥物均耐藥的廣泛耐藥（extensively drug resistant，XDR）菌。 2016年，我國(guó) CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)［14］顯示，銅綠假單胞菌對(duì)多黏菌素B敏感率＞99.5%，不動(dòng)桿菌屬（90.6%為鮑曼不動(dòng)桿菌）對(duì)多黏菌素B敏感率＞93.5%。由于細(xì)菌異質(zhì)性耐藥的存在，臨床上單一應(yīng)用多黏菌素控制感染效果有限，同時(shí)存在誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥的可能性。許磊等［15］研究發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類(lèi)耐藥銅綠假單胞菌對(duì)多黏菌素高度敏感，但其異質(zhì)性耐藥仍普遍存在。通過(guò)體外聯(lián)合藥敏研究發(fā)現(xiàn)，多黏菌素聯(lián)合包括亞胺培南、美羅培南在內(nèi)的碳青霉烯類(lèi)等抗菌藥物對(duì)異質(zhì)性耐藥的銅綠假單胞菌主要起協(xié)同及相加作用。以多黏菌素B為代表的多黏菌素聯(lián)合用藥對(duì)多重耐藥菌具有更為顯著的殺菌效果，并能進(jìn)一步阻止細(xì)菌由異質(zhì)性耐藥發(fā)展為耐藥。2015年《多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》［16］中對(duì)多重耐藥不動(dòng)桿菌及銅綠假單胞菌感染均推薦應(yīng)用多黏菌素。同樣在《廣泛耐藥革蘭陰性菌感染的實(shí)驗(yàn)診斷、抗菌治療及醫(yī)院感染控制：中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》［17］中對(duì)于泛耐藥腸桿菌、泛耐藥銅綠假單胞菌或泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療均推薦以多黏菌素為基礎(chǔ)聯(lián)合碳青霉烯類(lèi)或替加環(huán)素的聯(lián)合用藥方案。

2.1 多黏菌素B聯(lián)合用藥治療多耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染鮑曼不動(dòng)桿菌為非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，是導(dǎo)致醫(yī)院院內(nèi)感染的重要病原菌之一，多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（MDR Acinetobacter baumannii，MDR-Ab） 引起的如呼吸道感染、泌尿系感染、繼發(fā)性腦膜炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎等重癥感染已成為臨床抗感染的巨大挑戰(zhàn)。

在體外藥敏試驗(yàn)中，多黏菌素B能迅速殺滅大部分多重耐藥革蘭氏陰性桿菌，如鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌等。多黏菌素B聯(lián)合其他藥物不僅起到協(xié)同殺菌作用，甚至對(duì)一些耐藥菌也能起到良好的殺菌作用。Landman等［18］通過(guò)體外藥敏研究發(fā)現(xiàn)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌菌株對(duì)單用亞胺培南、利福平、阿奇霉素耐藥，但多黏菌素B聯(lián)合利福平對(duì)部分鮑曼不動(dòng)桿菌具有協(xié)同作用，且尚有一部分具有疊加作用。Manikal等［19］應(yīng)用棋盤(pán)法研究多黏菌素B聯(lián)合阿奇霉素或利福平對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的殺菌作用發(fā)現(xiàn)，多黏菌素B聯(lián)合濃度為4 mg／L的阿奇霉素對(duì)絕大部分多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌甚至包括一小部分對(duì)多黏菌素耐藥在內(nèi)的菌株均具有協(xié)同作用。多黏菌素B聯(lián)合濃度為1 mg／L的利福平對(duì)50%的菌株具有協(xié)同作用，其余具有相加作用。多黏菌素B聯(lián)合利福平及亞胺培南對(duì)所有菌株具有明顯的協(xié)同作用。劉立凡等［20］通過(guò)體外聯(lián)合應(yīng)用多黏菌素B與亞胺培南后，多黏菌素B與亞胺培南對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC均顯著下降，具有明顯協(xié)同作用。Zhang等［21］通過(guò)研究米諾環(huán)素和多黏菌素B對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌抗菌活性時(shí)，發(fā)現(xiàn)多黏菌素B聯(lián)合米諾環(huán)素時(shí)每種藥物的MIC均降低。同樣Bowers等［22］通過(guò)體外藥敏實(shí)驗(yàn)和建立小鼠中性粒細(xì)胞肺炎模型評(píng)價(jià)多黏菌素B聯(lián)合米諾環(huán)素對(duì)1株實(shí)驗(yàn)室和3株臨床分離的多耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌體內(nèi)外抗菌活性。研究發(fā)現(xiàn)與米諾環(huán)素和多黏菌素B單藥相比，米諾環(huán)素聯(lián)合多黏菌素B不僅使24 h肺組織細(xì)菌負(fù)荷顯著降低，同時(shí)聯(lián)合用藥還延長(zhǎng)感染了米諾環(huán)素敏感菌株動(dòng)物的存活時(shí)間。對(duì)于因MDR-Ab或銅綠假單胞菌所致的嚴(yán)重感染，多黏菌素B聯(lián)合利福平或碳青霉烯類(lèi)藥物能夠顯著控制感染，降低死亡率。Urban等［23］也研究了多黏菌素B、多利培南和利福平三藥聯(lián)合對(duì)20株泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的體外抗菌活性，以24 h內(nèi)菌落濃度下降3log10CFU／mL以上表明具有殺菌作用，結(jié)果顯示多黏菌素B聯(lián)合多尼培南及利福平均以1／4MIC濃度用藥后在24 h內(nèi)可使所有泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌菌株濃度下降3log10CFU／mL以上，提示三藥聯(lián)合具有明顯殺菌作用。Kim等［24］通過(guò)微量肉湯稀釋法測(cè)定環(huán)吡酮胺聯(lián)合多黏菌素B對(duì)多黏菌素B敏感但對(duì)耐環(huán)吡酮胺的鮑曼不動(dòng)桿菌及大腸桿菌的藥物分?jǐn)?shù)抑菌濃度指數(shù)（fractional inhibitory concentration index， FICI）。 FICI＜0.5 時(shí)提示有協(xié)同作用；FICI在0.5～1.0之間提示部分協(xié)同；FICI＞1.0，提示無(wú)協(xié)同作用。 研究［24］發(fā)現(xiàn)將環(huán)吡酮胺濃度波動(dòng)在3.12～12.5 μg／mL時(shí)，多黏菌素 B的MIC 值下降3／4～5／6，鮑曼不動(dòng)桿菌 FICI值波動(dòng)于0.375～0.5，大腸桿菌 FICI值波動(dòng)于 0.25～0.5，研究結(jié)果提示，環(huán)吡酮胺可能增強(qiáng)多黏菌素B對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性。Hagihara等［25］研究多黏菌素B和替加環(huán)素單藥及二者聯(lián)用對(duì)4株臨床分離的多耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的體外藥效學(xué)，測(cè)定多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌在藥物中暴露24 h的細(xì)菌密度變化（△log10CFU／mL）和細(xì)菌殺滅-再生長(zhǎng)曲線(xiàn)下面積（the area under the bacterial killing and regrowth curve，AUBC）的變化，結(jié)果顯示相較于單用多黏菌素B和替加環(huán)素，多黏菌素B與替加環(huán)素聯(lián)合使用后log10CFU／mL和AUBC均下降明顯，表明多黏菌素B聯(lián)合替加環(huán)素在體外具有良好的抗菌作用。Lenhard等［26］建立中空纖維模型，將單用美羅培南從2 g q8h逐步增至8 g q8h，與聯(lián)用多黏菌素B（2.22 mg／kg）相較發(fā)現(xiàn)美羅培南4g q8h與多黏菌素B聯(lián)用時(shí)24 h菌落數(shù)較單用美羅培南下降明顯，且144 h后恢復(fù)生長(zhǎng)，大劑量美羅培南（8g q8h）與多黏菌素B聯(lián)用可清除細(xì)菌，并且細(xì)菌不恢復(fù)生長(zhǎng)。大多數(shù)體外實(shí)驗(yàn)表明相較于單藥，多黏菌素B聯(lián)合碳青霉烯類(lèi)、利福平及替加環(huán)素等藥物對(duì)多耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌具有更顯著的殺菌效果。

2.2 多黏菌素B聯(lián)合其他藥物治療多重耐藥銅綠假單胞菌感染銅綠假單胞菌（pseudomonas aeruginosa，PA）分布廣泛，致病力弱，易產(chǎn)生耐藥性。由于喹諾酮類(lèi)、β-內(nèi)酰胺類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)等多種抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，銅綠假單胞菌在非發(fā)酵細(xì)菌中的分離率明顯上升，其耐藥性不斷增強(qiáng)，出現(xiàn)了MDR菌株，甚至產(chǎn)生對(duì)除多黏菌素外均耐藥的泛耐藥菌株（pandrug resance PDR），此類(lèi)細(xì)菌是引起多臟器和多系統(tǒng)重癥感染的重要病原菌，給臨床治療帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)。

余美玲［27］通過(guò)研究多黏菌素B與美羅培南聯(lián)合應(yīng)用對(duì)PDR-PA體外抗菌活性的有效性發(fā)現(xiàn)多黏菌素B聯(lián)合美羅培南后，多黏菌素B及美羅培南對(duì)泛耐藥銅綠假單胞菌的MIC均下降明顯，60%菌株的FICI波動(dòng)在0～0.5；30%菌株的FICI波動(dòng)在0.5～1.0；剩余菌株的FICI波動(dòng)在1.0～2.0；無(wú)菌株的FICI＞2。研究［28］顯示多黏菌素B聯(lián)合美羅培南兩藥后，具有協(xié)同作用及相加作用，但是并不具備拮抗作用。Lim等［29］通過(guò)時(shí)間-殺菌曲線(xiàn)評(píng)價(jià)組合多黏菌素B、阿米卡星、美羅培南或利福平對(duì)PDR-PA的抗菌活性。結(jié)果顯示在22株P(guān)DR-PA中，單用每種藥物均未能殺滅泛耐藥銅綠假單胞菌，但是美羅培南聯(lián)合多黏菌素B、阿米卡星聯(lián)合美羅培南、阿米卡星聯(lián)合利福平和多黏菌素B聯(lián)合阿米卡星分別有8例（36.4%）、3例（13.6%）、1例（4.5%）和6例（27，3%）具有殺菌作用；其中10株任意兩藥聯(lián)和均未起到殺菌作用，相較于多黏菌素B聯(lián)合阿米卡星及美羅培南（殺菌率6／10），多黏菌素B聯(lián)合阿米卡星及利福平（殺菌率 7／10）具有更高的殺菌率。 Walsh 等［30］將磷霉素分別聯(lián)合多黏菌素B、妥布霉素及環(huán)丙沙星使用后發(fā)現(xiàn)在81例中，多黏菌素B和妥布霉素分別有54例（67%）和49例（60%）具有協(xié)同或相加作用，磷霉素聯(lián)合多黏菌素B能明顯降低耐磷霉素銅綠假單胞菌的細(xì)菌率。Lin等［31］在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)多黏菌素B聯(lián)合恩諾沙星對(duì)銅綠假單胞菌具有協(xié)同抗菌作用，同時(shí)對(duì)銅綠假單胞菌12196進(jìn)行體外一室模型（in vitro one-compartment model， IVM）和中空纖維感染模型（hollow-fiber infection model，HFIM）實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)單一應(yīng)用多黏菌素B或恩諾沙星對(duì)所有銅綠假單胞菌分離株無(wú)效，而多黏菌素B與恩諾沙星組合對(duì)銅綠假單胞菌具有協(xié)同作用，群體分析圖表明該組合抑制了銅綠假單胞菌12196中多黏菌素抗性的出現(xiàn)。然而Wilhelm等［32］通過(guò)時(shí)間殺滅試驗(yàn)評(píng)估亞胺培南聯(lián)合阿米卡星或多黏菌素B對(duì)6種耐碳青霉烯類(lèi)銅綠假單胞菌的抗菌活性。相較于與阿米卡星聯(lián)合對(duì)兩種分離株具有協(xié)同作用，與多黏菌素B聯(lián)合則在兩種分離株中發(fā)生協(xié)同作用和拮抗作用?？梢?jiàn)在體外實(shí)驗(yàn)中碳青霉烯聯(lián)合多黏菌素B的組合并非完全優(yōu)于碳青霉烯類(lèi)與其他類(lèi)藥物組合。Lin等［33］測(cè)定霧化吸入多黏菌素B后小鼠銅綠假單胞菌感染中性粒細(xì)胞肺炎模型中多黏菌素B的藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)變化，顯示多黏菌素B能明顯減輕肺部炎癥，保護(hù)肺部細(xì)胞上皮完整性，同時(shí)多黏菌素B霧化吸入較靜脈輸注在肺組織內(nèi)具有更高的藥物濃度，起到更好的治療作用，提示我們對(duì)于多重耐藥銅綠假單胞菌的肺部感染并且靜脈注射其他抗菌藥物效果不佳時(shí)，通過(guò)聯(lián)合霧化吸入多黏菌素B可能更易控制感染。

2.3 多黏菌素B聯(lián)合其他藥物治療耐碳青霉烯類(lèi)肺炎克雷伯桿菌（carbapenem-resistent Klebsiella pneumoniae，CRKP）感染肺炎克雷伯菌是常見(jiàn)革蘭陰性桿菌，表面由黏性多糖構(gòu)成的莢膜覆蓋，人體上呼吸道和腸道均有分布，可引起肺炎、菌血癥等嚴(yán)重感染，是院內(nèi)獲得性肺炎常見(jiàn)致病菌。CRKP的出現(xiàn)是導(dǎo)致重癥感染患者高死亡率的重要原因之一。Bulman等［34］通過(guò)測(cè)定多黏菌素B和磷霉素對(duì)產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯桿菌（carbapenemase-producing K.pneumoniae，KPC-K.p）的殺菌作用研究顯示，多黏菌素B及磷霉素單藥對(duì)KPC-K.p 9A（多黏菌素B MIC：0.5 mg／L，磷霉素 MIC：≤8 mg／L）在 3 h 內(nèi)殺菌＞3log10CFU／mL，但在 48 h內(nèi)出現(xiàn)菌株再生和耐藥菌株增殖。多黏菌素B聯(lián)合磷霉素后殺菌＞6log10CFU／mL，同時(shí)有效阻止耐多黏菌素B和磷霉素菌株的繁殖。對(duì)于具有較高磷霉素MIC（多黏菌素 B MIC：0.5 mg／L，磷霉素 MIC：32 g／L）的分離株KPC-K.p 24A，多黏菌素B聯(lián)合磷霉素在1 h內(nèi)殺菌＞6log10CFU／mL，以上研究提示多黏菌素B聯(lián)合磷霉素具有明顯的殺菌作用，并能進(jìn)一步阻止多黏菌素耐藥菌株的產(chǎn)生。Barth等［35］評(píng)估多黏菌素B分別聯(lián)合亞胺培南、美羅培南及替加環(huán)素對(duì)具有高M(jìn)IC的產(chǎn)KPC-2型肺炎克雷伯桿菌的體外抗菌活性，發(fā)現(xiàn)多黏菌素聯(lián)合碳青霉烯類(lèi)抗生素尤其是美羅培南使用時(shí)，對(duì)于肺炎克雷伯桿菌的殺菌效果非常明顯。吳正海等［36］研究發(fā)現(xiàn)多黏菌素B分別與美羅培南、利福平聯(lián)合用藥對(duì)大部分耐碳青霉烯類(lèi)肺炎克雷伯桿菌有協(xié)同或相加作用，不存在無(wú)關(guān)和拮抗作用；Toledo等［37］通過(guò)建立產(chǎn)KPC-2型CRKP感染小鼠模型研究多黏菌素B聯(lián)合用藥的治療效果，結(jié)果顯示，多黏菌素 B（MIC 0.5 μg／mL）分別與替加環(huán)素（MIC 1 g／mL）、美羅培南（MIC 32 g／mL）聯(lián)合應(yīng)用治療時(shí)小鼠存活率均為100%，而替加環(huán)素、美羅培南單藥治療時(shí)存活率均為40%，安慰劑組存活率為20%，提示多黏菌素B聯(lián)合替加環(huán)素或美羅培南能顯著提高小鼠存活率。Dipe等［38］建立 HFIM模擬臨床多黏菌素B（2.5 mg／kg負(fù)荷劑量作為2 h輸注，隨后1.5 mg／kg q12 h作為2 h輸注）及注射用磷霉素（ZTI-01，6g q6 h作為1 h或3 h輸注）的使用劑量，并進(jìn)行群體菌落分析（PAP）和MIC測(cè)試以評(píng)估耐藥性的出現(xiàn)。多黏菌素B或磷霉素單藥治療KPC-K.p無(wú)效，多黏菌素B聯(lián)合磷霉素1 h輸注顯示持續(xù)4 h的殺菌活性，并且在144 h以后檢測(cè)不到集落計(jì)數(shù)。多黏菌素B聯(lián)合磷霉素3 h輸注在4 h后顯示出殺菌活性，并且在144 h后再生長(zhǎng)，群體菌落分析顯示在120 h后出現(xiàn)耐藥菌株，實(shí)驗(yàn)表明多黏菌素B聯(lián)合磷霉素1 h輸注對(duì)于產(chǎn)碳青霉烯類(lèi)肺炎克雷伯菌具有良好的殺菌作用，并能抑制耐藥菌株的出現(xiàn)。Huang等［39］研究體外使用多黏菌素B和米諾環(huán)素對(duì)產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯桿菌（多黏菌素 B MIC≤0.5 mg／L，米諾環(huán)素 MIC 2～32 mg／L）的抗菌活性發(fā)現(xiàn)，多黏菌素B單用時(shí)對(duì)多黏菌素B敏感的KPC-K.p殺菌效果明顯，但24 h后出現(xiàn)菌株再生，隨著濃度的上升，菌株再生長(zhǎng)的時(shí)間可延長(zhǎng)，米諾環(huán)素單用時(shí)KPC-K.p無(wú)明顯下降，研究表示無(wú)論米諾環(huán)素MIC高低，多黏菌素B聯(lián)合米諾環(huán)素對(duì)產(chǎn)KPC的肺炎克雷伯菌的藥效學(xué)活性取決于對(duì)多黏菌素B的敏感性。Zusman等［40］進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，多黏菌素和碳青霉烯類(lèi)藥物聯(lián)合使用治療CRKP時(shí)總協(xié)同率高達(dá)44%，多黏菌素B的協(xié)同率為64%，而黏菌素的協(xié)同率為40%，結(jié)果提示多黏菌素B與碳青霉烯類(lèi)藥物聯(lián)合使用有更好的協(xié)同效應(yīng)。大多數(shù)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明多黏菌素B聯(lián)合碳青霉烯類(lèi)、替加環(huán)素、磷霉素等其他抗菌藥物不僅具有更為顯著的殺菌活性，同時(shí)能進(jìn)一步抑制耐藥菌的出現(xiàn)。

3 總結(jié)

隨著多重耐藥革蘭陰性菌的不斷出現(xiàn)，多黏菌素B對(duì)此類(lèi)細(xì)菌具有良好的抗菌作用，臨床上為有效控制感染的同時(shí)防止耐藥菌的產(chǎn)生，多采用聯(lián)合用藥方案以期達(dá)到更佳治療效果。目前關(guān)于多黏菌素B的藥效學(xué)、藥代學(xué)及毒理學(xué)機(jī)制尚不明確，基于多黏菌素B的聯(lián)合用藥方面的研究更為缺乏，需更深入研究多黏菌素B的藥理學(xué)特點(diǎn)及聯(lián)合用藥的可行性與安全性。本文基于多黏菌素B的聯(lián)合用藥進(jìn)行綜述發(fā)現(xiàn)，多黏菌素B聯(lián)合用藥方案目前多為體外研究，體內(nèi)研究開(kāi)展甚少，臨床上用藥劑量及療程尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。用藥途徑包括靜脈注射、霧化吸入、局部外用等多種方式。聯(lián)合方案的選擇、劑量及療程多取決于臨床醫(yī)生的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，多黏菌素B在聯(lián)合用藥后其腎毒性、神經(jīng)毒性等是否增加，患者是否耐受，能否有效控制感染均未有大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)或循證學(xué)依據(jù)。尚需更多的臨床研究以制定多黏菌素B聯(lián)合用藥的方案，明確用藥途徑，完善用藥劑量及確定療程。

目前對(duì)于多重耐藥菌感染，指南多推薦以多黏菌素B為代表的多黏菌素聯(lián)合碳青霉烯類(lèi)抗生素的用藥方案，但在實(shí)際臨床應(yīng)用中應(yīng)明確感染類(lèi)型及嚴(yán)重程度，根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏實(shí)驗(yàn)，考慮聯(lián)合用藥方案。其次根據(jù)感染部位考慮用藥途徑，對(duì)于不易控制的局部感染，局部用藥可能效果更為顯著，并以患者體質(zhì)量為用藥參數(shù)，調(diào)整用藥劑量。同時(shí)應(yīng)充分考慮患者年齡及肝腎功能等在內(nèi)的諸多因素，避免聯(lián)合應(yīng)用氨基糖苷類(lèi)、兩性霉素B等具有明顯腎毒性的抗菌藥物，在充分權(quán)衡利弊后選擇最佳用藥方案。