藥物基因檢測指導的氯吡格雷個體化用藥2例

張晶，何勝虎，王大新，陳之遙，劉佳

作者單位：1 225001 揚州,江蘇省蘇北人民醫(yī)院心內(nèi)科;2 215000蘇州,蘇州大學附屬第一醫(yī)院藥學部;3 225001 揚州,江蘇省蘇北人民醫(yī)院藥學部

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊呓?jīng)皮冠狀動脈（冠脈）介入治療（PCI）圍手術(shù)期有效的抗血小板治療十分重要，患者雖接受規(guī)范氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療，但仍可發(fā)生支架內(nèi)血栓事件。氯吡格雷治療后血小板殘留高反應性（HRPR）為PCI后支架內(nèi)血栓和主要心血管不良事件的主要原因之一[1]。研究表明，細胞色素P450 2C19（CYP2C19）基因多態(tài)性是冠心病患者口服氯吡格雷療效及預后欠佳的主要影響因素[2]。因此個體化抗血小板治療時，應對患者進行基因型檢測，盡早識別血小板高反應人群，更換治療藥物或增加氯吡格雷劑量，可降低患者支架內(nèi)血栓形成風險。

1 病例

病例1 患者女性，74歲，于2016年10月15日因急性冠脈綜合征行冠狀動脈造影，于前降支（LAD）近中段植入2.5×36 mm支架1枚。出院后規(guī)律服用阿司匹林腸溶片100 mg和氯吡格雷75 mg，1次/d，雙聯(lián)抗血小板治療。同年11月2日8時，患者無明顯誘因出現(xiàn)心前區(qū)疼痛，伴大汗及背痛，持續(xù)不緩解。緊急入院后診斷為急性心肌梗死，急行PCI，結(jié)果示：左主干（LM）見明顯狹窄；LAD近端開口處起完全閉塞，近端可見支架影，前向血流TIMI 0級；回旋支（LCX）中段多處斑塊，遠端60%狹窄，前向血流TIMI 3級；右冠（RCA）細小，近中段60%～70%狹窄，前向血流TIMI 3級，于LAD近中段行血栓抽吸術(shù)，將2.5×15 mm球囊送至原支架內(nèi)，由原支架遠端至近端球囊擴張。術(shù)后給予阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg，1次/d，聯(lián)合抗血小板治療。血小板聚集抑制率（IPA）為15%，行CYP2C19（*2，*3）基因檢測示：CYP2C19*2/*2，為慢代謝型。結(jié)合患者冠脈情況將氯吡格雷調(diào)整為替格瑞洛90 mg，2次/d。出院后1個月血栓彈力圖示ADP抑制率為98.4%，隨訪6個月，患者無胸悶胸痛及呼吸困難、出血等不良反應。

病例2 患者男性，54歲，于2016年12月因突發(fā)左側(cè)心前區(qū)壓榨性疼痛于外院行冠脈造影示：LAD近中段99%狹窄，LCX中段30%狹窄，RCA中段30%狹窄，于LAD放入支架1枚，術(shù)后規(guī)律服用阿司匹林腸溶片和氯吡格雷?；颊哂?017年4月12日又出現(xiàn)左側(cè)心前區(qū)壓榨性疼痛?；颊呒韧懈哐獕翰〔∈肥嗄辏罡哐獕?60/100 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），服用氨氯地平5 mg 1次/d，自訴血壓控制尚可；2型糖尿病病史5年，未服藥，血糖控制情況不詳。入院行PCI示：LAD近端原支架內(nèi)45%狹窄，回旋支近端85%狹窄，右冠近端70%狹窄。根據(jù)病情，建議行支架植入術(shù)，但患者家屬要求藥物治療。氯吡格雷基因型檢測結(jié)果示：CYP2C19*1/*2，即中間代謝型。反復詢問患者，獲知患者入院前2月因胃部不適自行服用奧美拉唑腸溶片20 mg 1次/d。結(jié)合藥物基因檢測結(jié)果及用藥史，換為替格瑞洛90 mg 2次/d，停用質(zhì)子泵抑制劑，患者癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院隨訪2月，患者未訴明顯胸悶、胸痛癥狀。

2 討論

兩例患者PCI后均規(guī)律雙聯(lián)抗血小板治療，病例1為支架植入術(shù)2周后出現(xiàn)胸悶胸痛，血小板抑制率示氯吡格雷低反應，CYP2C19檢測為慢代謝型。再次造影示支架內(nèi)血栓形成，血栓抽吸術(shù)后抗血小板方案調(diào)整為替格瑞洛90 mg 2/d。治療1月后血栓彈力圖示ADP抑制率強，隨訪6個月患者無不良反應。排除手術(shù)操作、患者服藥依從性，藥物相互作用后，考慮支架內(nèi)栓塞是氯吡格雷低反應所致。病例2為氯吡格雷中間代謝型，發(fā)生于晚期支架內(nèi)栓塞前2月，患者自行服用奧美拉唑腸溶片。研究表明接受氯吡格雷治療的患者如聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑，可增加心血管事件發(fā)生率。奧美拉唑等質(zhì)子泵抑制劑主要經(jīng)過CYP2C19代謝，與氯吡格雷聯(lián)用會競爭性抑制氯吡格雷代謝活化，降低抗血小板作用[3]。PCI后長期服用氯吡格雷的患者，應避免聯(lián)用CYP2C19抑制劑，如必須使用可選擇非CYP2C19途徑代謝的泮托拉唑等，且需錯開兩藥的服用時間。替格瑞洛是一種直接作用、可逆結(jié)合的新型口服P2Y12受體拮抗劑，其本身即為活性藥物，不受肝藥酶CYP2C19基因型的影響，對于氯吡格雷慢代謝或療效不佳人群可考慮換藥[4]。2例患者出現(xiàn)支架內(nèi)栓塞原因為CYP2C19基因多態(tài)性和藥物相互作用引起氯吡格雷療效降低所致。

CYP2C19是人體中重要的藥物代謝酶，在氯吡格雷代謝中起重要作用，其等位基因的缺失是造成氯吡格雷反應個體差異的重要因素[5]。CYP2C19在亞洲人群中的突變比例達到60%～70%，且個體差異達100倍。根據(jù)該酶活性大小，人群有強、弱代謝者之分。中國人CYP2C19弱代謝者表型幾乎均為CYP2C19*2和CYP2C19*3。ELEVATE-TIMI56試驗結(jié)果表明CYP2C19*2等位基因攜帶者血小板反應性顯著高于非攜帶者，氯吡格雷治療后血小板高反應是亞急性支架內(nèi)血栓形成的原因之一[6]，是內(nèi)外因素共同所致，內(nèi)部因素主要與氯吡格雷體內(nèi)吸收、代謝的基因多態(tài)性有關(guān)，其中CYP2C19功能基因缺失等位基因者氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物明顯降低，心血管不良事件發(fā)生率明顯升高；外部因素有：年齡、體質(zhì)指數(shù)、胰島素抵抗、依從性、藥物相互作用和疾病嚴重程度等[7]。制定抗血小板治療方案時，可對患者進行藥物代謝基因檢測，并考慮各方面的危險因素（尤其是潛在的藥物相互作用），制定個體化用藥方案。