分子生物學(xué)教學(xué)在醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)型研究生創(chuàng)新能力培養(yǎng)中的實(shí)踐與探索

倪振洪 羅小慶 夏提古麗 胡長(zhǎng)江

醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)型研究生培養(yǎng)體系是提升我國(guó)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域核心競(jìng)爭(zhēng)力的關(guān)鍵舉措，是培養(yǎng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才的重要步驟[1-2]。科研創(chuàng)新能力是評(píng)估醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)型研究生培養(yǎng)質(zhì)量的重要指標(biāo)，也是醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)型研究生必須具備的基本技能。隨著生命科學(xué)的迅速發(fā)展，分子生物學(xué)相關(guān)理論和技術(shù)在醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用也愈加廣泛，幾乎涵蓋了所有醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，是醫(yī)學(xué)研究中進(jìn)展最為迅速的方向之一[3-4]。因此，積極提升醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)型研究生的分子生物學(xué)教學(xué)質(zhì)量，完善相關(guān)培養(yǎng)模式，將為此類型研究生的創(chuàng)新能力培養(yǎng)打下扎實(shí)的基礎(chǔ)，從而為完成相關(guān)醫(yī)學(xué)課題、提高學(xué)生的科學(xué)研究思維和研究能力起到積極的促進(jìn)作用。

一、分子生物學(xué)教學(xué)在醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)型研究生創(chuàng)新能力培養(yǎng)中的重要意義

1. 分子生物學(xué)是認(rèn)識(shí)和理解疾病病理特征和變化規(guī)律的基礎(chǔ)性學(xué)科： 分子生物學(xué)是研究核酸等生物大分子的功能、形態(tài)結(jié)構(gòu)特征及其重要性和規(guī)律性的科學(xué)，是人類從分子水平上真正揭開生物世界的奧秘，由被動(dòng)地適應(yīng)自然界轉(zhuǎn)向主動(dòng)地改造和重組自然界的基礎(chǔ)學(xué)科[5]。目前，基于分子生物學(xué)的理論和實(shí)驗(yàn)技術(shù)已廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，為揭示和理解疾病的發(fā)生機(jī)理及變化規(guī)律提供了有力支撐。例如，通過相關(guān)研究，我們認(rèn)識(shí)到鐮刀型貧血病的病理機(jī)制是由于血紅蛋白β-亞基N端帶負(fù)電的極性親水谷氨酸被不帶電的非極性疏水纈氨酸所代替而導(dǎo)致，從而致使血紅蛋白的溶解度下降[6]；人類最常見的侏儒遺傳疾病ACH(軟骨發(fā)育不全)發(fā)病機(jī)制與受體酪氨酸激酶家族成員FGFR3(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3)突變密切相關(guān)[7]；表皮生長(zhǎng)因子受體家族成員EGFR等基因的突變與肺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[8]；硝酸甘油擴(kuò)張血管的機(jī)制主要是其釋放一氧化氮繼而激活鳥苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致肌球蛋白輕鏈去磷酸化，調(diào)節(jié)了平滑肌的收縮功能[9]。然而，目前為止，我們對(duì)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)絕大多數(shù)疾病的分子機(jī)制認(rèn)識(shí)和理解仍然只是冰山一角，亟待加強(qiáng)此方面的相關(guān)研究。

2. 醫(yī)學(xué)診療技術(shù)的進(jìn)步離不開分子生物學(xué)的發(fā)展: 分子生物學(xué)的發(fā)展極大促進(jìn)了臨床工作中對(duì)疾病的診斷和治療水平[10-14]。例如：通過qPCR技術(shù)檢測(cè)Bcl-1/IgH融合基因表達(dá)在淋巴瘤的診斷、分期、療效評(píng)價(jià)和預(yù)后評(píng)估方面有著重要的臨床意義；血液中LDH1、CK-MB、AST等心肌損傷標(biāo)志物的檢測(cè)可有效評(píng)估心肌梗死范圍大小，判斷預(yù)后及溶栓效果；原位雜交技術(shù)(in situ hybridiztion, ISH)已被廣泛應(yīng)用于血液腫瘤和實(shí)體腫瘤的輔助診斷、預(yù)后判斷和療效檢測(cè)，產(chǎn)前染色體數(shù)目異常診斷以及感染性疾病檢測(cè)；小分子蛋白激酶抑制劑伊馬替尼可有效阻斷多種蛋白激酶的作用，在治療費(fèi)城染色體Ber-Abl融合基因陽性的慢性骨髓性白血病中取得了較好的療效；分子靶向抑制劑索拉菲尼是目前臨床上公認(rèn)的可用于治療中晚期肝癌患者的有效藥物；針對(duì)PD-1的抑制劑已在治療非小細(xì)胞肺癌等腫瘤的前期臨床實(shí)驗(yàn)中取得了較佳的效果，其中Opdivo和Keytruda兩種抑制劑已在我國(guó)上市，極有可能成為新一代的臨床抗腫瘤主要藥物。因此，認(rèn)真梳理基于分子生物學(xué)的臨床經(jīng)典診斷標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)過程和藥物研發(fā)過程，加強(qiáng)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)型學(xué)位研究生對(duì)分子生物學(xué)課程在促進(jìn)醫(yī)學(xué)進(jìn)步過程中所起重要作用的認(rèn)識(shí)，將有力提升學(xué)員的學(xué)習(xí)熱情、增強(qiáng)其醫(yī)學(xué)科研思維邏輯能力。

此外，隨著分子生物學(xué)技術(shù)迅速發(fā)展，基于測(cè)序技術(shù)和質(zhì)譜技術(shù)的高通量基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)日趨成熟，為我們更全面、更深入地了解疾病發(fā)生機(jī)制和規(guī)律提供了有力支持[15-16]。因此，必須加強(qiáng)和優(yōu)化分子生物學(xué)教學(xué)在醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)型研究生培養(yǎng)體系中的課程設(shè)置，使研究生能充分應(yīng)用經(jīng)典和最新的分子生物學(xué)理念和技術(shù)揭示醫(yī)學(xué)問題、探尋疾病治療靶點(diǎn)，做出原創(chuàng)性較強(qiáng)的科研工作，以期提升臨床工作的診療水平。

二、分子生物學(xué)教學(xué)在現(xiàn)階段醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)型研究生培養(yǎng)中的實(shí)際狀況

1. 現(xiàn)有教學(xué)模式有待優(yōu)化: 現(xiàn)有高等院校針對(duì)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)型研究生的分子生物學(xué)教學(xué)以傳統(tǒng)課堂教學(xué)為主，且課程安排時(shí)間較緊，知識(shí)內(nèi)容涵蓋范圍不全面、不系統(tǒng)。分子生物學(xué)是學(xué)生們普遍反映的難學(xué)課程之一，存在內(nèi)容復(fù)雜、理解難度大等問題。學(xué)生在傳統(tǒng)的課堂教學(xué)過程中常常提不起學(xué)習(xí)興趣，積極性不高，主動(dòng)思考和提問較少[17-18]?，F(xiàn)有的課堂教學(xué)主要以講授書本內(nèi)容為主，缺乏基于分子生物學(xué)的醫(yī)學(xué)研究科研思維引導(dǎo)，從而導(dǎo)致學(xué)生不能充分認(rèn)識(shí)分子生物學(xué)理論學(xué)習(xí)的重要性，也不利于學(xué)生醫(yī)學(xué)科研思維維和創(chuàng)新意識(shí)的系統(tǒng)養(yǎng)成。此外，現(xiàn)有的分子生物學(xué)課程安排中涉及實(shí)驗(yàn)操作方面的課時(shí)偏少，內(nèi)容多為基本的基因組DNA提取、RNA逆轉(zhuǎn)錄及PCR反應(yīng)、感受態(tài)細(xì)胞制備、質(zhì)粒轉(zhuǎn)化和擴(kuò)增等操作，缺乏免疫共沉淀、EMSA、CHIP等相對(duì)復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)課程設(shè)置[17-18]?，F(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)技能培訓(xùn)項(xiàng)目較為固定，學(xué)生不能根據(jù)自己擬開展的醫(yī)學(xué)研究課題針對(duì)性地選擇相關(guān)實(shí)驗(yàn)操作。另外，現(xiàn)有課堂教學(xué)內(nèi)容未設(shè)置針對(duì)對(duì)于RNA甲基化、外泌體脂質(zhì)組學(xué)及dCas9-SAM技術(shù)、DIA質(zhì)譜技術(shù)等分子生物學(xué)最新理念和方法的知識(shí)進(jìn)展講座。

2. 考核評(píng)定機(jī)制有待健全: 我校研究生的考核評(píng)定方法是學(xué)生根據(jù)自身的研究專業(yè)撰寫一篇基于分子生物學(xué)的綜述和設(shè)計(jì)一個(gè)相關(guān)實(shí)驗(yàn)方案[19]。考核目的主要是讓學(xué)生通過查閱文獻(xiàn)，更全面和深入地了解自身研究方向上的分子生物學(xué)基本策略和前沿進(jìn)展，學(xué)會(huì)獨(dú)立完成科研課題設(shè)計(jì)，增強(qiáng)其科研思維能力。然而，在實(shí)際教學(xué)考核中，我們?nèi)匀话l(fā)現(xiàn)了不少問題：①部分學(xué)生在進(jìn)行綜述撰寫前并未進(jìn)行充分的文獻(xiàn)查閱，未提出新的綜述題目和撰寫內(nèi)容，所引用的文獻(xiàn)發(fā)表日期多為2年以前，有關(guān)新進(jìn)展的跟蹤不及時(shí)；②對(duì)于領(lǐng)域內(nèi)的經(jīng)典文獻(xiàn)閱讀深度不夠，翻譯不準(zhǔn)備；③實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)較為簡(jiǎn)單，模式固定，未提出新的觀點(diǎn)和研究方法，創(chuàng)新性不強(qiáng)；④考核方式缺乏“問答”式互動(dòng)，不能較好地考核學(xué)生的知識(shí)背景體系和思維邏輯能力。綜上所述，現(xiàn)有的考核評(píng)定方式雖然優(yōu)于傳統(tǒng)的“死記硬背”式的應(yīng)試方法，但依然需要進(jìn)一步優(yōu)化和改進(jìn)，真正提高學(xué)術(shù)型研究生分子生物學(xué)課程教學(xué)的質(zhì)量，通過“考核”真正促進(jìn)學(xué)生科研能力的提升。

3. 帶教對(duì)象分子生物學(xué)理論功底不扎實(shí)、實(shí)踐能力不強(qiáng): 醫(yī)學(xué)類的研究生在其本科階段都系統(tǒng)學(xué)習(xí)過“分子生物學(xué)”課程，但本科階段的學(xué)習(xí)內(nèi)容主要偏重于基本知識(shí)點(diǎn)的講解，學(xué)生學(xué)習(xí)的主要方式也是機(jī)械性記憶，缺乏實(shí)踐技能和創(chuàng)新能力的培養(yǎng)。此外，大部分研究生在本科二年級(jí)以后就幾乎未再經(jīng)歷分子生物學(xué)相關(guān)內(nèi)容的學(xué)習(xí)，原有的知識(shí)點(diǎn)也出現(xiàn)了遺忘。我們?cè)趲Ы踢^程中發(fā)現(xiàn)，部分研究生對(duì)分子生物學(xué)的許多基本概念和原理不清楚，極大影響了其對(duì)課堂講授內(nèi)容的理解以及文獻(xiàn)閱讀能力。大部分研究生沒有獨(dú)立完成PCR、Western blot、質(zhì)粒提取等基本分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)操作的經(jīng)歷。此外，有的研究生不注重實(shí)驗(yàn)原理的學(xué)習(xí)，過度迷信potocol，當(dāng)實(shí)驗(yàn)操作出現(xiàn)問題后不知道如何分析，只會(huì)一味重復(fù)。因此，提高學(xué)生分子生物學(xué)理論功底，加強(qiáng)其實(shí)踐能力培養(yǎng)，將有助于學(xué)生科研能力的形成，助力學(xué)生更好、更快地進(jìn)入研究生課題研究階段。

4. 平臺(tái)建設(shè)亟待加強(qiáng): 分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備是醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)型研究生開展課題研究的基礎(chǔ)性條件。近年來，各級(jí)單位都加大了對(duì)相關(guān)儀器設(shè)備的投入，不少臨床科室都配備了細(xì)胞培養(yǎng)箱、移液器、搖床、PCR儀、電泳槽等常規(guī)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)操作所需儀器設(shè)備。然而，依然存在以下問題：①平臺(tái)缺乏合理優(yōu)化整合——有的臨床實(shí)驗(yàn)室設(shè)備較多，但利用率不高，而有的科室的研究生只能到處“蹭”實(shí)驗(yàn)設(shè)備，經(jīng)常導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)體系不穩(wěn)定；②儀器設(shè)備更新較慢——分子生物學(xué)技術(shù)日新月異，設(shè)備更新?lián)Q代頻率較其它學(xué)科高，如缺乏合適的研究設(shè)備，將極大限制研究生科研課題的進(jìn)展，影響前沿創(chuàng)新成果的產(chǎn)出；③人力資源投入不夠——許多臨床科室缺乏經(jīng)過系統(tǒng)培訓(xùn)的分子生物學(xué)技術(shù)人員，對(duì)儀器設(shè)備的管理、使用和維護(hù)不規(guī)范，研究生開展課題研究時(shí)得不到此方面的有效指導(dǎo)，常常影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。

三、強(qiáng)化醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)型研究生分子生物學(xué)教學(xué)的措施

1. 優(yōu)化課程設(shè)置和教學(xué)模式： ①在基礎(chǔ)知識(shí)課堂教學(xué)和實(shí)驗(yàn)課帶教過程中，注重“互動(dòng)式”教學(xué)的應(yīng)用，充分調(diào)動(dòng)學(xué)生的學(xué)習(xí)熱情，積極引導(dǎo)學(xué)生主動(dòng)思考，爭(zhēng)取形成教師和學(xué)生之間良性的“互問互答”，共同提高教學(xué)質(zhì)量[20-22]；②建立和優(yōu)化分子生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)課程教學(xué)平臺(tái)[23-24]，將枯燥的課本知識(shí)以生動(dòng)形象的動(dòng)畫形式展現(xiàn)給學(xué)生，使學(xué)生能更直觀地理解相關(guān)內(nèi)容，增加學(xué)習(xí)興趣，同時(shí)使學(xué)生充分利用基礎(chǔ)課程階段的課余時(shí)間進(jìn)行強(qiáng)化學(xué)習(xí)和知識(shí)拓展，也使其能在課題研究階段隨時(shí)對(duì)感興趣和研究所需的部分進(jìn)行網(wǎng)上學(xué)習(xí)；③積極試點(diǎn)應(yīng)用電子網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)課程資源進(jìn)行翻轉(zhuǎn)課堂教學(xué)，提高學(xué)生的學(xué)習(xí)自主性，幫助學(xué)生更好地理解相關(guān)知識(shí)點(diǎn)，培養(yǎng)其發(fā)現(xiàn)問題、解決問題的創(chuàng)新科研思維能力[25]；④實(shí)驗(yàn)技能操作帶教過程中，適當(dāng)增加實(shí)驗(yàn)原理部分的內(nèi)容，并要求學(xué)生在上課前主動(dòng)查閱相關(guān)資料，例如：RNA提取中氯仿和異丙醇的作用原理，不同裂解液組分對(duì)細(xì)胞蛋白提取的影響及機(jī)理，SDS-PAGE電泳分離蛋白分子的原理等；⑤增加CO-IP、EMSA、CHIP、CRISPR/Cas9等操作相對(duì)復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)教學(xué)內(nèi)容，學(xué)生可根據(jù)自身專業(yè)和課題情況選擇性地學(xué)習(xí)上述實(shí)驗(yàn)，從而為下一步課題階段研究生命蛋白質(zhì)機(jī)器(蛋白互作網(wǎng)絡(luò))、表觀遺傳及基因編輯等當(dāng)前熱門的領(lǐng)域奠定基礎(chǔ)[26]；⑥增加前沿知識(shí)講座內(nèi)容，此部分以學(xué)生作為主講教員的形式展開，相同學(xué)科專業(yè)或研究方向相似的學(xué)生形成學(xué)習(xí)小組，在老師的指導(dǎo)下確定主講方向，隨后查閱領(lǐng)域內(nèi)的最新文獻(xiàn)或綜述，整理成PPT的形式進(jìn)行匯報(bào)，各帶教老師和其它組的學(xué)生進(jìn)行提問，主講小組負(fù)責(zé)回答。

2. 改進(jìn)考核評(píng)定機(jī)制: ①增加對(duì)學(xué)生在課堂提問及回答問題方面的考核評(píng)估，在每堂課前設(shè)置20 min左右的互動(dòng)時(shí)間，對(duì)學(xué)員上一次課程的內(nèi)容進(jìn)行提問，讓學(xué)生通過主動(dòng)或被動(dòng)點(diǎn)名的方式回答問題，學(xué)生也可主動(dòng)向老師提出問題，由帶教老師記錄學(xué)生提問及回答問題的情況，在課程結(jié)束時(shí)進(jìn)行量化打分，按30%的權(quán)重計(jì)入課程考核總分，以此促進(jìn)學(xué)生努力掌握所學(xué)知識(shí)并形成主動(dòng)思考的習(xí)慣；②試點(diǎn)以幻燈片PPT匯報(bào)為主的課程考核模式[27]，學(xué)員選定自己的研究方向，并基于此依次匯報(bào)相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展和前沿動(dòng)態(tài)、擬開展研究工作的目的意義和科學(xué)問題、實(shí)驗(yàn)方法和步驟等內(nèi)容。組成考核小組(成員包括3名副高以上本專業(yè)教師和1名中級(jí)職稱實(shí)驗(yàn)技術(shù)員)，在學(xué)生匯報(bào)完畢后進(jìn)行提問，并完成打分；③強(qiáng)化對(duì)學(xué)生實(shí)驗(yàn)操作技能的考核[28]，除了對(duì)學(xué)生實(shí)驗(yàn)報(bào)告的評(píng)分，還應(yīng)增加對(duì)學(xué)生實(shí)驗(yàn)操作過程中的規(guī)范性及嚴(yán)謹(jǐn)性評(píng)估，對(duì)注重實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)、主動(dòng)分析實(shí)驗(yàn)失敗原因的學(xué)生予以加分，對(duì)操作不規(guī)范(如：移液器使用完畢后不調(diào)整至最大量程等)的學(xué)生予以減分，從而促進(jìn)研究生在科研生涯的開始即形成良好的實(shí)驗(yàn)操作習(xí)慣和思維能力。

3. 加強(qiáng)學(xué)生的分子生物學(xué)知識(shí)儲(chǔ)備和技能培訓(xùn): ①引導(dǎo)學(xué)生積極通過分子生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)課程教學(xué)提高自身知識(shí)儲(chǔ)備，將平臺(tái)使用模式拓展至APP，使學(xué)生能通過手機(jī)或iPad隨時(shí)對(duì)相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行學(xué)習(xí)；②利用周末或假期的時(shí)間，開辦分子生物學(xué)培訓(xùn)班，對(duì)有相關(guān)研究需求的研究生進(jìn)行系統(tǒng)培訓(xùn)，增加其實(shí)驗(yàn)操作技能。我校生物化學(xué)于分子生物學(xué)教研室近年來開展了多次暑期培訓(xùn)班，收到了良好的效果和評(píng)價(jià)，為下一步開展此項(xiàng)工作積累了一定經(jīng)驗(yàn)；③帶教老師和學(xué)生之間建立微信群、QQ群等，無論是課程學(xué)習(xí)階段還是課題研究階段，都可通過此類網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)交流實(shí)驗(yàn)中遇到的問題，分享心得和體會(huì)，推送最新的研究進(jìn)展和前沿動(dòng)態(tài)，營(yíng)造濃郁的學(xué)術(shù)氛圍[29-30]。

4. 加大資金投入、完善平臺(tái)建設(shè)： ①加大對(duì)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)所需基礎(chǔ)儀器設(shè)備的資金投入，對(duì)急需設(shè)備縮短各項(xiàng)審批流程，加強(qiáng)儀器設(shè)備的使用管理規(guī)定；②完善大型儀器設(shè)備的平臺(tái)建設(shè)，優(yōu)化整合實(shí)驗(yàn)?zāi)K，提高儀器設(shè)備的使用效率。例如，對(duì)于共聚焦顯微鏡、透射電鏡、活細(xì)胞工作站等需求較高的大型實(shí)驗(yàn)設(shè)備，應(yīng)增加購買資金的投入；③加強(qiáng)此方面的人才建設(shè)，引進(jìn)相關(guān)方面的專業(yè)技術(shù)人才，使技術(shù)人員熟練掌握其所負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目的基本原理和操作步驟，定期安排工作人員進(jìn)行培訓(xùn)和學(xué)習(xí)，不斷提高的分子生物學(xué)方面的知識(shí)儲(chǔ)備和職業(yè)技能，從而更好地助力于醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)型研究生進(jìn)行科研工作。

三、結(jié)語

醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)型研究生是國(guó)家醫(yī)學(xué)創(chuàng)新人才的重要組成部分，是提升國(guó)家醫(yī)學(xué)研究水平的主要力量之一。目前，分子生物學(xué)學(xué)科進(jìn)展迅速，相關(guān)理念和技術(shù)廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，已成為醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)型研究生開展課題研究的基礎(chǔ)性工具。如何提高醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)型研究生的分子生物學(xué)教學(xué)質(zhì)量是相關(guān)高等院校普遍面臨的重大問題。在實(shí)際教學(xué)過程中，我們必須堅(jiān)持以“培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新能力”為目標(biāo)，發(fā)現(xiàn)和總結(jié)現(xiàn)有教學(xué)的不足，積極吸納新的教學(xué)理念、改進(jìn)教學(xué)方法，并充分應(yīng)用互聯(lián)網(wǎng)等新媒體工具，逐步優(yōu)化和完善醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)型研究生的分子生物學(xué)教學(xué)體系，以期為培養(yǎng)優(yōu)秀的臨床醫(yī)學(xué)研究人員做出貢獻(xiàn)。