托格列凈治療2型糖尿病安全性的meta分析

熊暢 韓毅

（1山西醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)系 山西 太原 030001）

（2山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院麻醉科 山西 太原 030001）

2016年WHO全球糖尿病報告顯示：全世界有超過4億人患有糖尿病，占全球總?cè)丝诘?.5%[1]。2型糖尿病對人類健康，社會經(jīng)濟帶來了嚴重影響，部分病人在飲食運動及傳統(tǒng)降糖藥配合治療下仍然出現(xiàn)血糖控制不佳。因此,獨立于胰島素的抗糖尿病藥物選擇性鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2（SGLT2）抑制劑是治療2型糖尿病的研究熱點[2]。SGLT2抑制劑新藥托格列凈(Tofogliflozin)于2014年3月24日在日本獲批準上市，用于治療成人2型糖尿病。批準劑量為每日每次20mg，可以單獨或與其他降糖藥一起服用[3]。但其用藥安全性的研究少有報道，因此本研究采用meta分析的方法系統(tǒng)評價托格列凈治療2型糖尿病的安全性。

1.文獻收集及數(shù)據(jù)提取

1.1 納入與排除標準

（1）文獻納入標準：①國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照臨床試驗(RCT)；②納入經(jīng)臨床診斷為2型糖尿病患者，年齡≥18歲，性別和種族不限；③試驗組為托格列凈單用或聯(lián)合其他降糖藥，對照組為安慰劑單用或聯(lián)合其他降糖藥。治療周期大于8周。

（2）排除標準：①非RCT研究；②文獻綜述及系統(tǒng)評價；③藥理學(xué)等基礎(chǔ)研究；④文獻僅有摘要或數(shù)據(jù)不完整；⑤回顧性研究；⑥患者有心肺腎功能不全、有急性糖尿病并發(fā)癥及酮癥酸中毒病史；1型糖尿病患者。

（3）結(jié)局指標:不良事件發(fā)生率；嚴重不良事件發(fā)生率；低血糖發(fā)生率；泌尿系統(tǒng)感染發(fā)生率及生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率等。

1.2 檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBase、CBM、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2018年2月，以“Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor”“SGLT2 inhibitor”“tofogliflozin”“Randomi zed controlled trial”為英文檢索詞，以“托格列凈”“選擇性鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體”“鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白”為中文檢索詞，并追溯納入研究的參考文獻，同時手工檢索相關(guān)學(xué)術(shù)會議資料。檢索策略選用主題詞結(jié)合自由詞的方式。

（1）資料提取與質(zhì)量評價 用軟件對文獻去重后，由2名研究員閱讀文獻題目、摘要及全文，根據(jù)納入排除與標準，提取文獻并進行質(zhì)量評價。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1版偏倚風(fēng)險評估標準進行評價，內(nèi)容包括:①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③盲法的實施；④結(jié)局指標的完整性；⑤有無失訪或退出；

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

選用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）及95%置信區(qū)間（CI）表示。異質(zhì)性采用I2及q檢驗。若P＞0.1，I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若P＜0.1，I2＞50%，表明研究間具有異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。同時，應(yīng)分析其異質(zhì)來源，根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進行亞組分析，必要時采用敏感度分析檢查結(jié)果穩(wěn)定性，Meta分析的檢驗水準為P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

初次共檢出660篇文獻，查看文獻摘要及全文閱讀后，按照納入與排除標準篩選文獻，最終納入4篇RCT，共計1050例患者[4-7]。納入研究例數(shù)最多為394例[5]，最少為210例[7]；研究周期（療程）為12周到52周不等。納入研究患者的基線水平基本一致，研究資料齊全，都給出了用藥安全性的具體數(shù)據(jù)。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

納入4項研究中三項選用計算機序列隨機分組、分配隱藏法、及雙盲[4,6-7]，余項未提及分配隱藏[5]，納入研究偏倚風(fēng)險。

2.3 Meta分析結(jié)果

（1）不良事件發(fā)生率 4項研究[4-7]均報道了不良事件發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.54，I2=0），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者不良事件發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.28，95%CI(1.11，1.47)，P=0.0007]。按照托格列凈不同劑量進一步行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)托格列凈10mg?d-1和40mg?d-1的不良事件發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[10mg?d-1：RR=1.18，95%CI(0.89，1.56)，P=0.25]，40mg?d-1：RR=1.21，95%CI(0.92，1.59)，P=0.18]，而20mg?d-1的不良事件發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.36,95%CI(1.11,1.67),P=0.003]。

（2）低血糖發(fā)生率 4項研究[4-7]均報道了低血糖發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.90，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者低血糖發(fā)生率與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.38，95%CI（1.02,1.88），P=0.04]。按照托格列凈不同劑量進一步行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)10mg?d-1和40mg?d-1托格列凈的低血糖發(fā)生率與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[10mg?d-1：RR=1.38，95%CI（0.28，6.90），P=0.69；40mg?d-1：RR=1.37，95%CI（0.28，6.82），P=0.70]，20mg?d-1托格列凈試驗組患者低血糖發(fā)生率與對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.39,95%CI(1.01,1.91),P=0.05]。

（3）泌尿生殖系感染發(fā)生率 4項研究[4-7]均報道了尿路感染發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.65，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta結(jié)果分析顯示，兩組患者泌尿系感染發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.13，95%CI（0.48，2.64），P=0.78]。按照托格列凈不同劑量進一步行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同劑量托格列凈的泌尿系感染發(fā)生率與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[10mg?d-1：RR=2.00,95%CI(0.19,21.53),P=0.57；20mg?d-1：RR=0.75，95% CI（0.25，2.24），P=0.61；40mg?d-1：RR=2.28，95%CI（0.34，15.21），P=0.39]。

3.討論

本研究共納入了4篇多中心、 隨機、雙盲隨機對照試驗[4-7]，一般資料齊全，文獻質(zhì)量較高。共1050例患者接受了托格列凈對比安慰劑聯(lián)用二甲雙胍或胰島素治療，本研究旨在評價托格列凈的安全性，對納入的4個研究分析結(jié)果顯示，托格列凈組在發(fā)生不良事件、低血糖方面與對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；在嚴重不良事件、泌尿生殖系統(tǒng)感染方面與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示臨床選用托格列凈治療2型糖尿病要密切關(guān)注可能與治療相關(guān)的不良事件及低血糖事件的發(fā)生。

綜上所述：托格列凈治療2型糖尿病，臨床使用時應(yīng)注意防止與治療相關(guān)的不良事件和低血糖發(fā)生。若要更全面更合理評價該藥的臨床治療安全性，仍需更多大樣本、質(zhì)量高、隨訪時間長的臨床隨機對照試驗。