冠狀動脈微循環(huán)障礙對心肌纖維化的影響及研究現(xiàn)狀

李軼男 王萍 陳暉

冠狀動脈微循環(huán)障礙是在多種致病因素的作用下，微循環(huán)固有的結(jié)構(gòu)和（或）功能異常，損傷心肌灌注，進(jìn)而引起缺血的臨床綜合征［1］。既往認(rèn)為冠狀動脈微循環(huán)障礙會導(dǎo)致患者出現(xiàn)無癥狀性心肌缺血，也可表現(xiàn)為心絞痛甚至心肌梗死，會增加不良心血管事件發(fā)生的風(fēng)險，隨著研究的深入，冠狀動脈微循環(huán)障礙可能會造成心肌纖維化，甚至心力衰竭的發(fā)生。

Rossi等［2］在1992年首次發(fā)現(xiàn)在慢性錐蟲性心肌病患者中，冠狀動脈微循環(huán)障礙對心肌纖維化的發(fā)生有一定的影響。同時，動物實驗及臨床試驗均證實了冠狀動脈微循環(huán)障礙與心肌纖維化具有相關(guān)性［3-4］。近幾年來，學(xué)者們對冠狀動脈微循環(huán)的領(lǐng)域越來越多地關(guān)注及重視，本文將對冠狀動脈微循環(huán)障礙與心肌纖維化相關(guān)性進(jìn)行闡述。

1 冠狀動脈微循環(huán)障礙發(fā)病機制概述

冠狀動脈微循環(huán)通常指前小動脈（血管內(nèi)徑0.1～0.5 mm）和小動脈（血管內(nèi)徑＜0.1 mm），是冠狀動脈主要的阻力血管床和心肌代謝的場所。冠狀動脈微循環(huán)通過代謝、肌源性和其他調(diào)節(jié)機制來實現(xiàn)微循環(huán)對心肌灌注有效的調(diào)節(jié)，進(jìn)而可以滿足不同代謝水平的心肌對能量供應(yīng)的需求，因此冠狀動脈微循環(huán)不僅影響著心肌內(nèi)血流流通，同時也控制著心肌的代謝，其功能狀態(tài)直接影響心臟的功能和代謝情況。

關(guān)于冠狀動脈微循環(huán)障礙確切的病理機制尚無定論，但各類研究顯示其為多因素、多機制相互影響所致。冠狀動脈微循環(huán)障礙的發(fā)病機制：（1）微循環(huán)結(jié)構(gòu)異常，包括血管周圍纖維化、腔內(nèi)狹窄、血管重構(gòu)、血管稀疏和血管壁滲透等，常見于肥厚型心肌病和高血壓病；（2）微循環(huán)功能異常，包括內(nèi)皮功能紊亂、自主神經(jīng)功能障礙和平滑肌細(xì)胞功能障礙，常見于糖尿病、肥胖、吸煙以及其他心血管疾病危險因素攜帶者；（3）血管外機制可見于左心室舒張壓明顯升高的疾病，如左心室肥厚、左心室纖維化等，可以直接降低冠狀動脈舒張壓的疾病，例如主動脈狹窄、冠狀動脈重度狹窄、前小動脈縮窄和低血壓等［5］。

血管內(nèi)皮功能、血管舒縮功能與通透性及黏附分子的表達(dá)都與微循環(huán)障礙有著密切的關(guān)系。其中血管內(nèi)皮功能在血管的舒縮運動中發(fā)揮重要作用，并進(jìn)一步影響冠狀動脈血流量。血管內(nèi)皮細(xì)胞通過一氧化氮（NO）和前列環(huán)素（PGI）釋放來舒張血管，通過釋放內(nèi)皮素和血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）來收縮血管，血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)減少會打破內(nèi)皮細(xì)胞對冠狀動脈微循環(huán)舒縮平衡的調(diào)節(jié)，進(jìn)而誘發(fā)冠狀動脈微血管病變［6］。冠狀動脈微循環(huán)障礙臨床主要表現(xiàn)為再通后無復(fù)流（no-ref l ow， NR）、慢血流（slow coronary fl ow，SCF）和心臟X綜合征（cardiac syndrome X， CSX）。

2 冠狀動脈微循環(huán)障礙對心肌細(xì)胞、心肌間質(zhì)細(xì)胞功能及膠原的影響

研究證實，冠狀動脈微循環(huán)障礙發(fā)生后，心臟的內(nèi)環(huán)境也會發(fā)生改變，進(jìn)而心臟的心肌細(xì)胞、心肌間質(zhì)細(xì)胞會分泌多種蛋白，雖然這些蛋白對維持心臟正常功能起著關(guān)鍵作用，但有些可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，甚至導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡及心肌纖維化的發(fā)生［7］。

2.1 心肌細(xì)胞

冠狀動脈微循環(huán)直接與心肌細(xì)胞進(jìn)行物質(zhì)、氣體交換，是維持心臟結(jié)構(gòu)、功能的關(guān)鍵因素。冠狀動脈微循環(huán)障礙發(fā)生后，心肌因達(dá)不到有效的灌注而產(chǎn)生一系列缺血缺氧的癥狀，心肌缺血缺氧后可導(dǎo)致心肌細(xì)胞腫脹，壓迫微血管，使微血管血流受阻；而再灌注時，心肌血流恢復(fù)，又造成了白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板的趨化、黏附和聚集，以及細(xì)胞外滲透壓恢復(fù)正常后造成的細(xì)胞破裂，都將引起心肌不可逆損傷。而損傷的心肌組織會迅速被成纖維細(xì)胞所替代，后者可以分泌產(chǎn)生內(nèi)皮素，有研究證實內(nèi)皮素在促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞增生和膠原的蓄積方面起著重要的作用［8］。

2.2 心肌間質(zhì)細(xì)胞

2.2.1 冠狀動脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞 血管內(nèi)皮細(xì)胞為覆蓋血管內(nèi)腔表面的單層連續(xù)細(xì)胞，能夠表達(dá)細(xì)胞表面蛋白，這些蛋白在特定組織的內(nèi)皮具有特異性。其可以通過自分泌、內(nèi)分泌、旁分泌三種途徑分泌NO、PGI2及內(nèi)皮素-1等血管活性物質(zhì)，對心肌纖維化的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸有關(guān)鍵作用。

2.2.2 微血管平滑肌細(xì)胞 平滑肌細(xì)胞是血管壁的主要成分之一，是決定血管活性和血管構(gòu)型的重要因素。缺血再灌注損傷會引起平滑肌細(xì)胞發(fā)生病理性增殖，并合成大量的細(xì)胞外基質(zhì)，這是因為再灌注損傷引起平滑肌細(xì)胞由正常的收縮型細(xì)胞轉(zhuǎn)化為合成型細(xì)胞，降低了收縮和舒張作用，而且合成和分泌多種生長因子和細(xì)胞因子，如：白介素-1（Interleukin-1，IL-1）、白介素 -6（Interleukin-6， IL-6）、白介素 -8（Interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子 -α（tumor necrosis factor-α， TNF-α），促進(jìn)了炎性細(xì)胞浸潤，進(jìn)一步使平滑肌細(xì)胞增殖和移行，同時產(chǎn)生和分泌大量膠原和細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)一步引起微血管腔的狹窄［9］。而發(fā)生在冠狀動脈微血管的炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致心肌功能障礙和心肌重塑［10］。

2.2.3 心肌成纖維細(xì)胞 心肌成纖維細(xì)胞占心臟非心肌細(xì)胞的90%～95%，在心肌正常時處于靜止?fàn)顟B(tài)，但當(dāng)心肌在冠狀動脈微循環(huán)障礙下發(fā)生心肌缺血、炎癥等病理性刺激時，將引起局部心肌細(xì)胞受損凋亡，進(jìn)而使心肌成纖維細(xì)胞發(fā)生遷移、增殖，并合成主要由Ⅰ型、Ⅲ型膠原組成的細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致心肌纖維化發(fā)生［11］。心肌成纖維細(xì)胞可以通過許多生長因子如轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、TNF-α等的相互作用下，分化成心肌成纖維細(xì)胞，而心肌纖維化是生成膠原的主要細(xì)胞類型［12］。同時，心肌纖維化又可以通過釋放促炎性介質(zhì)等多種方式引起炎癥發(fā)生，進(jìn)一步加重微循環(huán)障礙［13］。

心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及心肌成纖維細(xì)胞在冠狀動脈微循環(huán)障礙致心肌纖維化的過程中都起著關(guān)鍵的作用。因此，研究各細(xì)胞間的生物學(xué)性狀及相互作用，可以為抑制和延緩心肌纖維化的發(fā)生、發(fā)展提供新的途徑。

3 冠狀動脈微循環(huán)障礙對自分泌和旁分泌及整體循環(huán)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響

心肌纖維化發(fā)生發(fā)展的實質(zhì)是由神經(jīng)內(nèi)分泌激活，如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活化，氧化應(yīng)激和血流動力學(xué)損傷，也會由于冠狀動脈微循環(huán)障礙導(dǎo)致的心肌損傷引起等［14］。冠狀動脈微循環(huán)障礙通過影響神經(jīng)內(nèi)分泌因子，如IL-6、TNF-α、AngⅡ、TGF-β、利鈉肽、血清半乳糖凝集素3（Galectin-3）、蛋白激酶 C （protein kinase C， PKC）、氧自由基等，進(jìn)一步導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生。

3.1 IL-6

當(dāng)冠狀動脈微循環(huán)障礙發(fā)生后，微血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，IL-6、內(nèi)皮素-1等炎癥因子的釋放增多，而NO等血管活性物質(zhì)的合成釋放減少，而在心肌纖維化過程中，IL-6起到了促進(jìn)作用。IL-6 與可溶性IL-6受體（sIL-6R）結(jié)合后與膜結(jié)合糖蛋白相互反應(yīng)，激活細(xì)胞內(nèi) JAK-STAT等信號通路，會使細(xì)胞產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)。而Meléndez等［15］證實，IL-6與 sIL-6R結(jié)合后心肌成纖維細(xì)胞合成膠原顯著增加，并且誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，同時Ⅰ型、Ⅲ型膠原合成增加，進(jìn)一步影響心肌纖維化的進(jìn)展。

3.2 TNF-α

冠狀動脈微循環(huán)障礙發(fā)生后，缺血再灌注損傷會引起平滑肌細(xì)胞發(fā)生病理性增殖，使TNF-α釋放增多。TNF-α主要通過其Ⅰ型受體在致心肌纖維化過程中發(fā)揮作用。TNF-α與受體結(jié)合后可以激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶使心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞生成超氧化物，超氧化物可以促使細(xì)胞合成多種基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix etalloproteinases，MMP）［16］。MMP 不僅可以改變心肌間質(zhì)成分，還可促使心肌成纖維細(xì)胞遷移，有利于纖維化的發(fā)生。正常情況下，MMPs的表達(dá)水平較低，活性較弱，多以酶原形式存在。但當(dāng)組織受到刺激時，MMPs會被迅速激活，對損傷的組織進(jìn)行浸潤、重建及修復(fù)。在此過程中，容易造成MMPs的活性調(diào)節(jié)失控，進(jìn)一步誘發(fā)心肌纖維化、心室重構(gòu)甚至心力衰竭［17］。

3.3 AngⅡ

當(dāng)微小血管發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能上的破壞時，內(nèi)皮素介導(dǎo)使內(nèi)皮損傷，由此會造成AngⅡ釋放增加［18］。AngⅡ通過激動受體促使多種分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases， MAPK）激活，促使心肌成纖維細(xì)胞增殖，增強Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白的合成，引起心肌纖維化。此外，AngⅡ可以增強TGF-β1的表達(dá)，導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生。AngⅡ可以激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致去甲腎上腺素的釋放；同時又具有強收縮血管的作用，反過來加重冠狀動脈微循環(huán)障礙。所以，冠狀動脈微循環(huán)障礙會加重心肌纖維化的發(fā)展，甚至?xí)?dǎo)致心力衰竭的發(fā)生。

3.4 TGF-β

冠狀動脈微循環(huán)障礙發(fā)生后，血清及心肌組織中的TGF-β1顯著增加［19］。有研究證實，心肌纖維化的發(fā)生和TGF-β密切相關(guān)。而TGF-β1是目前發(fā)現(xiàn)與組織纖維化的發(fā)生關(guān)系最密切的生長因子，TGF-β1可以通過誘導(dǎo)Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白的 mRNA基因表達(dá)增加，進(jìn)而誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞分泌與合成膠原的增加。而有研究表明，TGF-β1與其下游的Smad2/3通路在心肌纖維過程中起至關(guān)重要的作用［20］。

3.5 利鈉肽

利鈉肽包括心房鈉尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）和B型腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP），是心臟中的循環(huán)多肽，主要由心肌細(xì)胞和心肌纖維母細(xì)胞合成。在許多心臟疾病中它們表達(dá)升高，并通過自分泌/旁分泌途徑作用于心臟發(fā)揮作用。ANP和BNP能減少膠原的合成，還可以抑制心肌纖維母細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化［21］。有研究發(fā)現(xiàn)，在無心肌缺血的心力衰竭患者，尤其是已經(jīng)存在心肌纖維化的患者中，冠狀動脈微循環(huán)障礙與BNP存在相關(guān)性。當(dāng)冠狀動脈微血管障礙和損傷時，BNP水平會升高，心肌纖維化進(jìn)一步加重，可能與心血管疾病不良預(yù)后相關(guān)［22］。因此，BNP水平升高是否能延緩心肌纖維化進(jìn)程起保護(hù)作用目前尚存在爭議。

3.6 Galectin-3

劉凱等［23］研究發(fā)現(xiàn)在冠狀動脈微循環(huán)障礙患者中血清Galectin-3濃度明顯升高。而Galectin-3是凝集素家族中的一員，通過其碳水化合物識別域與β-半乳糖結(jié)合，廣泛分布于各種類型的細(xì)胞和組織。Galectin-3可作為心肌纖維化的標(biāo)志物，與左心室重構(gòu)呈正相關(guān)。心肌損傷后，單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活，大量Galectin-3被分泌到細(xì)胞外間隙，誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞活化，進(jìn)而形成膠原，并發(fā)生聚集和耦聯(lián)，持續(xù)的炎癥會促進(jìn)這個過程不斷重復(fù)，從而加速心肌纖維化進(jìn)程［24］。

3.7 PKC

PKC是絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶家族的成員。冠狀動脈微循環(huán)障礙發(fā)生后，心肌出現(xiàn)的缺血/再灌注損傷可激活PKC的不同亞型，同時產(chǎn)生損傷作用［25］。另外，PKC會減少NO的生成，進(jìn)而引起內(nèi)皮功能紊亂，可誘發(fā)冠狀動脈微血管病變的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，在各種原因?qū)е碌男募±w維化中，PKC途徑的激活起到了至關(guān)重要的作用［26］。PKCβ2是其重要的一個亞型。蘇文等［26］研究發(fā)現(xiàn)，高糖環(huán)境通過激活PKCβ2途徑使氧化應(yīng)激增加，并能增加心肌成纖維細(xì)胞的增殖及Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白的合成，進(jìn)而促使心肌纖維化進(jìn)展。另有研究顯示，PKCβ2選擇性的抑制劑可以通過減少膠質(zhì)沉積和炎癥反應(yīng)，抑制病理性心臟重構(gòu)，從而改善心室射血分?jǐn)?shù)，進(jìn)一步保護(hù)心臟功能［27］。

3.8 氧自由基

冠狀動脈微循環(huán)障礙會引起內(nèi)皮的氧化應(yīng)激反應(yīng)，而氧自由基介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)是體內(nèi)氧化反應(yīng)與抗氧化反應(yīng)失衡的一種表現(xiàn)［11］。氧自由基可以通過多種途徑誘導(dǎo)心肌纖維化的發(fā)生。Nako等［28］在高血壓病大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)利用超氧化物歧化酶，可以明確抑制AngⅡ介導(dǎo)的心臟凋亡信號調(diào)節(jié)激酶的上調(diào)及血管內(nèi)皮生長因子的下調(diào)，進(jìn)而減少內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，并促進(jìn)毛細(xì)血管生成，避免了心肌損傷和纖維化的發(fā)生。同時氧化應(yīng)激反應(yīng)可直接誘導(dǎo)炎性因子生成，進(jìn)一步加重心肌纖維化的程度。

4 冠狀動脈微循環(huán)的藥物治療

冠狀動脈微循環(huán)障礙的病因很多，心肌纖維化的發(fā)病機制也很復(fù)雜，冠狀動脈微循環(huán)障礙對心肌細(xì)胞及心肌間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生影響，通過自分泌/旁分泌及整體循環(huán)神經(jīng)內(nèi)分泌，進(jìn)一步導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生。目前藥物治療仍是冠狀動脈微循環(huán)障礙的基礎(chǔ)治療。常見的藥物：（1）擴血管類藥物，包括腺苷、尼可地爾、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（angiotensin converting enzyme inhibitor， ACEI）、α受體拮抗劑等。ACEI可改善內(nèi)皮功能， 提高冠狀動脈血流儲備（coronary fl ow reserve，CFR）。有研究表明，冠狀動脈微循環(huán)障礙患者接受喹那普利治療16周后，CFR顯著提高，心絞痛癥狀也顯著改善［29］。（2）抗心絞痛類藥物，包括β阻滯藥、鈣通道阻滯藥，硝酸酯類藥物和他汀類藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，在冠狀動脈微循環(huán)障礙患者中，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和載脂蛋白-A1水平的降低，可能也參與了冠狀動脈微循環(huán)障礙的病理過程［30］。另外，Zhang等［31］研究表明，在應(yīng)用地爾硫 的基礎(chǔ)上加用氟伐他汀可以明顯改善微血管造成的心絞痛患者的胸痛癥狀、提高患者活動耐量。所以，提高HDL-C 和載脂蛋白-A1水平可能會延緩冠狀動脈微循環(huán)障礙的進(jìn)展，進(jìn)而延緩心肌纖維化的發(fā)生；對于存在CFR的患者，抗心絞痛類藥物T型鈣通道阻滯藥咪拉地爾（mibefradil）不僅可以改善血流速度，還可以有效降低心絞痛發(fā)作的頻率。有研究顯示，在直接行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（ percutaneous coronary intervention，PCI）前應(yīng)用前列地爾可減少慢血流現(xiàn)象的發(fā)生，改善心功能［32］。（3）抗血小板類治療藥物，包括阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛和替羅非班等。研究顯示，替格瑞洛可以通過細(xì)胞抑制腺苷的再攝取，進(jìn)而增加血漿腺苷的濃度，刺激血管舒張，其在改善冠狀動脈微循環(huán)方面可能優(yōu)于氯吡格雷［33］。（4）其他治療冠狀動脈微循環(huán)障礙藥物還有雌激素、內(nèi)皮素受體拮抗劑等［34］。有研究顯示，雌激素用于治療絕經(jīng)后的婦女，可以通過增加內(nèi)皮相關(guān)的血管擴張，進(jìn)而減少患者心絞痛發(fā)作的頻率，所以雌激素可能會成為潛在的治療冠狀動脈微循環(huán)障礙的藥物［35］。

除此之外，極化液、環(huán)孢素、促紅細(xì)胞生成素、胰高血糖素樣多肽-1、黃嘌呤衍生物、伊伐布雷定（ivabradine）及雷諾嗪（ranolazine）等藥物也被證實可以改善冠狀動脈微循環(huán)障礙［36］。對于考慮存在冠狀動脈微循環(huán)障礙的患者來說，應(yīng)該結(jié)合患者個體情況以及藥物的適應(yīng)證與禁忌證合理地選擇治療方案，必要時可采用多藥物聯(lián)合應(yīng)用的方法，更好地改善患者預(yù)后［37-38］。

綜上所述，微循環(huán)固有的結(jié)構(gòu)和（或）功能異常，導(dǎo)致冠狀動脈微循環(huán)障礙的發(fā)生，不僅會導(dǎo)致心肌細(xì)胞的壞死和凋亡，還會加重心肌間質(zhì)纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生。相信隨著對冠狀動脈微循環(huán)細(xì)胞機制的深入研究，能夠為心肌纖維化的治療提供更多依據(jù)，可以為控制和逆轉(zhuǎn)心肌纖維化和心室重構(gòu)開辟一條新的道路。