肉堿-?；鈮A移位酶缺乏癥研究進(jìn)展

范歆 張強

（廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院 遺傳代謝中心實驗室 廣西 南寧 530000）

肉堿-酰基肉堿移位酶缺乏癥（Carnitine-acylcarnitine Translocase Deficiency, CACT Deficiency, OMIM 212138）是由于肉堿-?；鈮A移位酶缺陷，導(dǎo)致長鏈?；鈮A不能進(jìn)入線粒體內(nèi)膜參與β氧化導(dǎo)致的一系列能量代謝障礙，累及心臟、肝臟、骨骼肌等重要器官[1]。隨著串聯(lián)質(zhì)譜遺傳代謝病篩查技術(shù)的發(fā)展，對該病的篩查和診斷提供有力的支持。本文將該病的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、分子病因以及治療等方面作一綜述。

1.CACT的概述

CACT缺乏癥為罕見的常染色體隱性遺傳，該病最早在1992年被報道，相關(guān)致病基因在1997年被確認(rèn)[2-3]。文獻(xiàn)報道國外發(fā)病率在0.2～1.8/10萬，我國的發(fā)病率不詳[4]，浙江省對180萬新生兒篩查的數(shù)據(jù)總結(jié)中，未確診本病患者[5]；湖南省約15萬新生兒篩查資料中，確診2例，發(fā)病率約為1/76895[6]；香港發(fā)病率約為1/60000[7]。絕大部分已報道的病例預(yù)后不良，約82%的患者于新生兒期發(fā)病，該病主要累及大腦、心臟、骨骼肌等，主要表現(xiàn)為抽搐、昏迷、心率失常和肌無力等，病情進(jìn)展快，死亡率高。

2.CACT缺乏癥的發(fā)病機制

線粒體內(nèi)脂肪酸氧化是細(xì)胞能量的主要來源，尤其是在禁食的情況下，脂肪酸代謝可提供80%的能量。脂肪酸氧化障礙（Fatty acid oxidation disorders,FAOD）是脂肪酸進(jìn)入線粒體，參與β氧化代謝過程中所需酶或轉(zhuǎn)運蛋白功能障礙，導(dǎo)致其氧化受阻、供能障礙及中間代謝產(chǎn)物蓄積的一組疾病。

肉堿-?；鈮A移位酶是脂肪酸β氧化代謝中肉堿轉(zhuǎn)運的關(guān)鍵酶，介導(dǎo)長鏈?；鈮A的轉(zhuǎn)運[14]。由于長鏈脂肪酸不能自行通過線粒體內(nèi)膜，需要通過游離肉堿穿梭進(jìn)入線粒體，而肉堿則需要高親和力的肉堿轉(zhuǎn)運酶轉(zhuǎn)運至細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)游離肉堿通過細(xì)胞膜上的肉堿轉(zhuǎn)運酶進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞質(zhì)中的中、長鏈?；o酶A與肉堿，在肉堿棕櫚酰肉堿轉(zhuǎn)移酶的作用下，生成?；鈮A，在肉堿-?；鈮A移位酶的作用下進(jìn)入線粒體內(nèi)，而肉堿轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中[8]。在長鏈脂肪酸β氧化受阻時，來自食物或內(nèi)源性脂肪分解的長鏈脂肪酸不能被氧化，能量供應(yīng)不足以滿足機體需求。對于高能量需求的器官如心臟和骨骼肌，能量缺乏是致命的。長鏈脂肪酸β氧化障礙時，長鏈脂肪酸和代謝中間產(chǎn)物將大量在細(xì)胞內(nèi)蓄積，對心肌、骨骼肌、肝臟和視網(wǎng)膜等器官產(chǎn)生毒性作用，引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。

3.CACT缺乏癥的臨床表現(xiàn)

CACT缺乏癥患者大部分新生兒即發(fā)病，尤其是生后一周內(nèi)，典型的臨床表現(xiàn)為新生兒期嚴(yán)重的代謝紊亂，低酮性低血糖、心律失常、肝功能異常等，甚至猝死[7]。這是由于胎兒期葡萄糖是能量的重要來源，但出生后，轉(zhuǎn)換為游離脂肪酸從脂肪組織中動員為體內(nèi)供能，在脂肪酸代謝障礙的患者體內(nèi)這一過程受阻，導(dǎo)致體內(nèi)能量供應(yīng)失代償，而出現(xiàn)一系列心、腦、肌肉等重要器官出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀。常見的首發(fā)癥狀依次為肝臟增大/肝功能異常，心率失常/心動過緩。

患者也通常在長時間空腹或感染后發(fā)病，絕大部分患者于生后一年死于心臟問題或猝死。新生兒期發(fā)病者，致死、致殘率高；延遲發(fā)病者，預(yù)后較好。神經(jīng)系統(tǒng)損害包括抽搐、昏迷等；心臟損害包括心率失常、心肌病等；肝臟損害包括肝功能異常、肝臟增大、急性肝功能衰竭；肌肉損害主要包括肌無力，肌張力減退等[9]。

4.CACT缺乏癥的實驗室檢查及診斷

4.1 常規(guī)實驗室檢查

常規(guī)實驗室檢查包括血糖、血氨、肝功能、心肌酶譜，尿常規(guī)等，常見的實驗室結(jié)果異常為：低酮性低血糖、高血氨、肝功能損害、肌酸激酶升高等[4]。

4.2 特殊實驗室檢查

血?；鈮A譜分析可發(fā)現(xiàn)長鏈酰基肉堿（C12-C16）升高，游離肉堿降低或正常范圍，長鏈?；鈮A與游離肉堿、短鏈?；鈮A（乙酰肉堿或丙酰肉堿）比值顯著升高。尿有機酸分析可見二羧酸尿。組織病理可見肝臟或心肌等組織的脂肪沉積。皮膚成纖維細(xì)胞進(jìn)行CACT酶活性檢測能夠協(xié)助診斷[4]，酶活性小于5%的患者預(yù)后差，由于檢測方法的限制，應(yīng)用不廣泛。目前，常用的確診方法為SLC25A20基因突變分析。

該病主要與肉堿棕櫚酰肉堿轉(zhuǎn)移酶Ⅱ缺乏癥(Carnitine palmitoyltransferase Ⅱ Deficiency,CPT Ⅱ)鑒別，CPT Ⅱ也位于線粒體內(nèi)膜，主要作用是把轉(zhuǎn)運線粒體基質(zhì)的?；鈮A，重新轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的?；o酶A及游離肉堿，當(dāng)CPT Ⅱ缺陷，導(dǎo)致脂酰肉堿不能分解，造成的結(jié)果與CACT缺乏類似：中、長鏈酰基肉堿不能進(jìn)入線粒體進(jìn)行β氧化。因此，兩者的臨床表型特點相似，尤其是新生兒發(fā)病的典型類型，?；鈮A譜改變也相似，需通過基因突變分析協(xié)助鑒別。因此，本病的識別強調(diào)，在新生兒早期突變出現(xiàn)無法解釋的病情變化、嬰兒猝死的情況下，應(yīng)警惕包括CACT缺乏在內(nèi)的代謝性疾病的篩查。

5.遺傳方式及分子病因

本病為常染色體隱性遺傳病，其特點為：（1）致病基因位于常染色體上，男、女的患病機會均等；（2）只有兩個等位基因均發(fā)生變異才致??；（3）患者的雙親表型正常，但均為攜帶者，患者的同胞有1/4的可能為患者；（4）近親婚配時發(fā)病率升高。

CACT缺乏癥相關(guān)的基因SLC25A20定位于3p21.31，由9個外顯子組成，其編碼的產(chǎn)物位于線粒體內(nèi)膜，包含301個氨基酸，包括6個跨膜區(qū)和3個相似的結(jié)構(gòu)域[10]。該基因在體內(nèi)廣泛表達(dá)，尤其是在心臟、肝臟和骨骼肌中。截止目前，人類基因突變數(shù)據(jù)庫（Human Gene Mutations Database,HGMD）中共收錄38個變異，其中主要為錯義/無義突變（16/38），其次為小缺失(10/38)，剪切突變（5/38）。其中剪接突變c.199-10T＞G是東亞地區(qū)最常見的突變，與奠基者效應(yīng)有關(guān)[6,11]，阿拉伯裔患者的錯義突變c.713A＞G(p.Gln238Arg)也相對常見，并且均與嚴(yán)重臨床表型純合相關(guān)[12-14]，其他地區(qū)或人群尚未發(fā)現(xiàn)熱點突變。

SLC25A20基因型與表型的關(guān)系尚不十分明確，研究顯示，不同突變導(dǎo)致肉堿?；鈮A移位酶活性降低程度不同，臨床表型也不同，重者出生后不久死亡，輕者經(jīng)早期治療可長期存活。c.199-10T＞G這一熱點突變，在我國南方人群中見報道，該突變處于剪切區(qū)域，可致包含E3-4或僅E3的外顯子跳躍，導(dǎo)致截斷蛋白的發(fā)生，與嚴(yán)重的臨床表型相關(guān)。

6.CACT缺乏癥的治療及預(yù)后

CACT缺乏癥的治療原則與脂肪酸氧化代謝障礙相同，以飲食治療為主，注意避免空腹時間過長，預(yù)防感染，堅持高碳水化合物、低脂飲食，保證足夠的能量攝入，同時減少長鏈脂肪酸代謝中間產(chǎn)物的生成，積極的對癥治療和預(yù)防并發(fā)癥。

急性期治療包括持續(xù)糖液靜脈輸入，以最大限度地抑制急性期的脂肪分解和脂肪酸氧化，同時給與其他對癥支持治療，如心肌病、心率失常時，給與聯(lián)合洋地黃類、抗心率失常藥物治療。緩解期的治療包括避免長時間禁食，限制長鏈脂肪酸飲食，補充中鏈甘油三酯,推薦低C10的中鏈甘油三酯治療[15]。也有報道，試驗性的使用苯扎貝特用于CACT患者的早期治療，但療效尚不確切。

綜上，本病為罕見的脂肪酸氧化代謝障礙，對CACT患者的診斷和治療尚需進(jìn)一步的隨訪和研究，對臨床疑似患者進(jìn)行?；鈮A譜分析、尿氣相質(zhì)譜分析等檢查，臨床診斷患者建議進(jìn)行相關(guān)分子生物學(xué)分析以明確診斷。盡管早期的識別和干預(yù)能夠改善本病的預(yù)后，但該病患者在生后第一年死亡率仍高，預(yù)后與酶活性改變的程度，治療的依從性，以及失代償時的快速、有效干預(yù)有關(guān)。因此，本病的預(yù)防中，人群攜帶者篩查有助于本病的預(yù)防，在明確基因診斷的基礎(chǔ)上為患者家庭提供產(chǎn)前診斷和相應(yīng)的遺傳咨詢，新生兒疾病篩查對于早期發(fā)現(xiàn)患者，及時干預(yù)，提高患者生存率。