從有創(chuàng)(FFR和iFR)到無(wú)創(chuàng)(FFRCT)的生理評(píng)價(jià)技術(shù)

侯江濤

作者單位:999077 中國(guó)香港，香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院

冠狀動(dòng)脈造影是常規(guī)用來(lái)評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈狹窄病變的技術(shù)，但是冠狀動(dòng)脈造影不能反映冠狀動(dòng)脈血管功能的真實(shí)情況，所以基本上不能明確狹窄的冠狀動(dòng)脈是否與患者的心肌缺血癥狀相關(guān)。目前，在臨床上用來(lái)判斷狹窄病變冠狀動(dòng)脈功能的方法主要是應(yīng)用壓力導(dǎo)絲檢查得出的血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)這種技術(shù)。Pijls等［1］于 1993 年率先提出了FFR的概念，并將其定義為在存在狹窄病變的情況下，該冠狀動(dòng)脈所提供給心肌區(qū)域能獲得的最大血流量與同一區(qū)域在正常情況下所能獲得的最大血流量之比。FFR能真實(shí)反映血管因阻塞而收窄對(duì)功能的影響，它可以表達(dá)為下列的計(jì)算公式:FFR=Pd/Pa(Pd:冠狀動(dòng)脈在最大充血狀態(tài)下狹窄病變遠(yuǎn)端的平均壓。Pa:最大充血狀態(tài)下主動(dòng)脈的平均壓。)

冠狀動(dòng)脈狹窄病變遠(yuǎn)端的壓力能通過0.014英寸的壓力導(dǎo)絲測(cè)定，冠狀動(dòng)脈狹窄病變近端的平均壓通過測(cè)定導(dǎo)引導(dǎo)管頂端的壓力得到，并同時(shí)采用血管擴(kuò)張藥物腺苷或三磷酸腺苷(ATP)誘導(dǎo)最大充血反應(yīng)。傳統(tǒng)上，在冠狀動(dòng)脈內(nèi)用藥的劑量，右冠狀動(dòng)脈是12～18μg，左冠狀動(dòng)脈是 18 ～24μg，而靜脈輸注是140μg/(kg·min)，但是現(xiàn)在有很多臨床研究指出，傳統(tǒng)推薦劑量的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張藥物并不能誘發(fā)冠狀動(dòng)脈的最大充血反應(yīng)，建議對(duì)有部分患者要用高一點(diǎn)的藥量，因?yàn)槿绻盟幍膭┝坎粔?，血管就沒法完全擴(kuò)張，檢測(cè)到的FFR就可能偏高，因而低估了血管的狹窄嚴(yán)重程度［2］。FFR在正常值和病變值有很明確的分界—0.8，可用以判斷冠狀動(dòng)脈的狹窄病變和它對(duì)血管功能的影響，并考慮是否對(duì)這個(gè)病變進(jìn)行血管重建術(shù)。在臨床方面，壓力導(dǎo)絲檢測(cè)得出的FFR最有應(yīng)用價(jià)值之處，在于對(duì)臨界病變的評(píng)價(jià)。Pijls在對(duì)45名冠狀動(dòng)脈中度狹窄有不明原因胸痛的病人進(jìn)行心肌缺血評(píng)價(jià)的研究。結(jié)果顯示，F(xiàn)FR界值定為0.75時(shí)，它在診斷可逆性心肌缺血的精確度達(dá)到95%，高過了運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、核素灌注顯像和負(fù)荷超聲心動(dòng)圖。然而，當(dāng)FFR＜0.75時(shí)，至少其中之一的無(wú)創(chuàng)性檢查會(huì)檢測(cè)到心肌缺血的存在。當(dāng)FFR＞0.75時(shí)，推遲介入治療是安全的。FFR檢測(cè)到的心肌缺血相關(guān)性病變的敏感性和特導(dǎo)性分別是88%與100%［3］。此外，F(xiàn)FR也可用于指導(dǎo)、評(píng)價(jià)介入治療以及對(duì)介入治療遠(yuǎn)期預(yù)后的判斷。有研究顯示，球囊血管成型術(shù)(PTCA)后殘余直徑狹窄少于35%和FFR高于0.90的患者，其6個(gè)月、1年和2年再狹窄發(fā)生率和無(wú)臨床事件的生存率，明顯優(yōu)于未達(dá)到此兩項(xiàng)指標(biāo)者。在303個(gè)病例中，為冠狀動(dòng)脈造影顯示中度狹窄的患者做FFR檢測(cè)，其中FFR數(shù)值低于0.75的患者，則會(huì)進(jìn)行PTCA血管重建術(shù)。對(duì)于那些FFR大過0.75的患者，會(huì)隨機(jī)分成兩組:PTCA組(n=87)和PTCA延遲治療組(n=76)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于FFR＞0.75的患者，無(wú)論有否進(jìn)行PTCA介入治療，心臟事件的發(fā)生率和臨床癥狀改善程度均無(wú)明顯差異，進(jìn)一步明確了0.75可作為FFR的正常和病理值之間明確的分界，對(duì)于FFR＞0.75的患者可不進(jìn)行介入治療。這個(gè)研究進(jìn)一步闡明了0.75的值可作為FFR的正常和病理之間明確的分界［4］。在750例冠狀動(dòng)脈支架植入后，冠狀動(dòng)脈造影顯示結(jié)果良好的病人，根據(jù)測(cè)到的FFR的數(shù)值分成5個(gè)小組，并進(jìn)行6個(gè)月的隨訪，結(jié)果顯示FFR＞0.95的患者，不良心臟事件發(fā)生率只有4%，F(xiàn)FR＜0.8的患者，不良心臟事件發(fā)生率高達(dá)37%［5］。

FAME研究是評(píng)價(jià)FFR指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈介入治療是否可以改善預(yù)后的大型多中心隨機(jī)對(duì)照的臨床研究，在美國(guó)和歐洲總計(jì)20個(gè)中心對(duì)1005例需要植入藥物洗脫支架(DES)的多支血管病變患者進(jìn)行研究，被納入研究的患者至少存在2支血管或以上且直徑狹窄50%以上的血管病變，這個(gè)研究把入選患者分為兩個(gè)小組:冠狀動(dòng)脈造影指導(dǎo)組和FFR指導(dǎo)組。冠狀動(dòng)脈造影指導(dǎo)組，就是對(duì)冠狀動(dòng)脈造影上顯示超過50%的狹窄血管病變進(jìn)行介入處理，而FFR指導(dǎo)組，是對(duì)FFR＜0.8的狹窄血管病變才進(jìn)行介入處理。研究終點(diǎn)為一年后主要心臟不良事件發(fā)生率，其中包括死亡、心肌梗死以及再次血運(yùn)重建率。研究結(jié)果顯示，F(xiàn)FR指導(dǎo)組的主要心臟不良事件發(fā)生率明顯低于冠狀動(dòng)脈造影指導(dǎo)組(13.2%vs 18.3%，P=0.02)，而且每例患者支架植入數(shù)量明顯比冠狀動(dòng)脈造影指導(dǎo)組少(1.9±1.3 vs 2.7±1.2，P＜0.001)。這個(gè)研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)FFR指導(dǎo)組的對(duì)比劑使用量也明顯少，可同時(shí)降低手術(shù)成本又不會(huì)延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間［6］。后續(xù)的FAME_2研究以穩(wěn)定性冠心病患者為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分為兩組，F(xiàn)FR指導(dǎo)的心臟支架手術(shù)聯(lián)合藥物治療組，而對(duì)照組接受單純的藥物治療。研究結(jié)果表明，在888名穩(wěn)定性單、雙支或三支冠狀動(dòng)脈病變的冠心病患者中，與藥物治療相比，F(xiàn)FR指導(dǎo)下介入治療可降低主要的死亡終點(diǎn)、心肌梗死或急診血管重建事件的發(fā)生率，其中因緊急血管重建而再次入院的風(fēng)險(xiǎn)下降了86%，由于藥物治療組的不良心臟事件發(fā)生率明顯高于FFR指導(dǎo)下的介入治療組(12.7%vs 4.3%;P＜0.01)，這項(xiàng)研究在隨訪了7個(gè)月后被提前終止。因此FAME_2研究的結(jié)論是，對(duì)于穩(wěn)定性冠心病患者，F(xiàn)FR指導(dǎo)的心臟支架手術(shù)聯(lián)合藥物治療，其療效優(yōu)于單純藥物治療，F(xiàn)FR檢查應(yīng)該成為穩(wěn)定性冠心病患者診治的重要手段［7］。最近，歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的關(guān)于冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的指南將FFR升級(jí)為用于決定是否進(jìn)行多支血管經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的IA類證據(jù)。

但是，有一部份心血管病患者并不適合使用腺苷等血管擴(kuò)張藥物，例如那些患有哮喘、低血壓或房室傳導(dǎo)阻滯的患者。因此，在臨床上對(duì)這部份病患就沒辦法采用血管擴(kuò)張藥物腺苷或ATP去誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈最大充血反應(yīng)的壓力導(dǎo)絲檢測(cè)FFR。此外，在介入手術(shù)中使用血管擴(kuò)張藥物會(huì)增加介入手術(shù)的時(shí)間，也會(huì)同時(shí)增加介入手術(shù)的整體費(fèi)用。研究顯示，一種不需要腺苷等血管擴(kuò)張藥物即能檢測(cè)血管內(nèi)壓力的新技術(shù)—瞬時(shí)無(wú)波型比率(instantaneous Wave_free ratio，iFR)能提供和壓力導(dǎo)絲檢測(cè)的FFR相類似的效果。這項(xiàng)新的技術(shù)會(huì)適用于更多的心血管患者，特別是那些不能耐受腺苷等血管擴(kuò)張藥物的患者。相對(duì)于目前常規(guī)的FFR檢測(cè)方法，這項(xiàng)新的壓力導(dǎo)絲檢測(cè)的iFR技術(shù)同時(shí)簡(jiǎn)化了整個(gè)FFR技術(shù)的操作過程和工作流程并且明顯減少了常規(guī)檢測(cè)FFR所需要的時(shí)間。iFR的研發(fā)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在心動(dòng)周期過程中當(dāng)心臟舒張的時(shí)侯，這一段時(shí)間來(lái)至冠狀動(dòng)脈內(nèi)微血管的阻力是最低而相對(duì)穩(wěn)定的，而在不需給心血管病患者使用腺苷等血管擴(kuò)張藥物的情況下，基于常規(guī)使用的壓力導(dǎo)絲技術(shù)，并且用一種特別的波型幅度計(jì)算法(Wave_intensity Analysis)，計(jì)算冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓力的比率;在無(wú)波型期間(wave free period)測(cè)量到的瞬間狹窄病變遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓力和狹窄病變近端冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓力之比，因而被定義為瞬時(shí)無(wú)波型比率(iFR)。iFR=PdWave_free period/PaWave_free period(PdWave_free period:在無(wú)波型期間狹窄病變遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈平均壓。)

在ADVISE的研究中，研究者證實(shí)了，在靜息無(wú)波形期間，冠狀動(dòng)脈內(nèi)微血管阻力的穩(wěn)定性或強(qiáng)度，和腺苷血管擴(kuò)張藥物所做成的冠狀動(dòng)脈充血期間達(dá)到的平均阻力相類似。然后，分別利用了iFR和常規(guī)的FFR測(cè)量技術(shù)，檢測(cè)157例患者的冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓力，比較這兩種測(cè)量方法對(duì)判斷冠狀動(dòng)脈狹窄病變功能意義的結(jié)果是否相當(dāng)。這個(gè)研究結(jié)果顯示，iFR和FFR有很好的相關(guān)性(r=0.90)［8］。而在今年剛過去的美國(guó)ACC大會(huì)，也發(fā)表了兩個(gè)很重要的iFR研究結(jié)果:DEFINE_FLAIR和iFR_Swedeheart。DEFINE_FLAIR是一個(gè)國(guó)際多中心，前瞻性隨機(jī)雙盲研究，對(duì)17個(gè)國(guó)家49個(gè)中心的2500例患者隨機(jī)分配到iFR指導(dǎo)血管重建組(iFR界值0.89)和FFR指導(dǎo)血管重建組(FFR界值0.80)，研究結(jié)果顯示1年的臨床事件發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［9］。iFR_Swedeheart也是一個(gè)多中心，前瞻性的研究，它是基于瑞典注冊(cè)數(shù)據(jù)的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，總共入選了2400例患者，隨機(jī)分配到iFR指導(dǎo)血管重建組(iFR界值0.89)和FFR指導(dǎo)血管重建組(FFR界值0.80)。研究結(jié)果也顯示1年的臨床事件發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［10］。這兩個(gè)研究的結(jié)果顯示iFR界值為0.89和FFR界值為0.80在指導(dǎo)介入治療方面都是同樣有效，此外這兩個(gè)研究的結(jié)果都顯示了FFR指導(dǎo)組患者在手術(shù)過程中胸部感覺不舒服的程度都明顯比iFR指導(dǎo)組多，而且DEFINE_FLAIR的研究還指出FFR指導(dǎo)組整體的手術(shù)時(shí)間也比較長(zhǎng)，這是由于要花時(shí)間準(zhǔn)備血管擴(kuò)張藥的原因。從DEFINR_FLAIR和iFR_Swedeheart的研究結(jié)果中可以看到，這種新的iFR測(cè)量方法，簡(jiǎn)化了我們目前常規(guī)以壓力導(dǎo)絲檢查得出的FFR在臨床上用來(lái)判斷病變冠狀動(dòng)脈功能意義的技術(shù)，也降低了手術(shù)費(fèi)用，減少了患者的不舒服程度和手術(shù)時(shí)間，有了iFR這個(gè)測(cè)量方法后，相信有創(chuàng)的生理評(píng)估檢測(cè)將會(huì)在心血管病介入手術(shù)中發(fā)輝更大的作用。

目前不管是FFR還是iFR在我國(guó)的使用量還是相對(duì)偏低，其中的原因包括壓力導(dǎo)絲檢測(cè)是個(gè)有創(chuàng)的技術(shù)，而壓力導(dǎo)絲的價(jià)格也偏高，此外有創(chuàng)的技術(shù)肯定也有一定的風(fēng)險(xiǎn)。所以新近利用CT數(shù)據(jù)研發(fā)出來(lái)的無(wú)創(chuàng)FFRCT技術(shù)對(duì)冠心病患者的意義會(huì)更大。CT_FFR是使用現(xiàn)有的無(wú)創(chuàng)CT影像，同時(shí)利用流體動(dòng)力學(xué)的原理，計(jì)算出流體的速度和壓力，去換算出3維的FFR數(shù)據(jù)，這個(gè)創(chuàng)新的無(wú)創(chuàng)FFR技術(shù)不需要血管擴(kuò)張藥物、也不需要價(jià)格偏高的壓力導(dǎo)絲?，F(xiàn)在已經(jīng)有幾個(gè)比較大型的臨床研究如DISCOVER_FLOW［11］，DeFACTO［12］和 NXT［13］也證實(shí)了 FFRCT和有創(chuàng)壓力導(dǎo)絲檢測(cè)的FFR有著很好的相關(guān)性，但是FFRCT目前還算是一個(gè)比較新的技術(shù)，在臨床推廣應(yīng)用上，還需要大量的多中心臨床研究來(lái)驗(yàn)證。