曲尼司特臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

孫敏，侯麥花

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江蘇南京210029）

曲尼司特（Tranilast）70年代由日本學(xué)者Koda等研制成功，可抑制過(guò)敏介質(zhì)的釋放，于1982年上市。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)其可抑制同源被動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)，主要抑制肥大細(xì)胞產(chǎn)生IgE抗體及其釋放的炎癥介質(zhì)組胺而發(fā)揮作用。隨后，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)曲尼司特對(duì)兒童支氣管哮喘具有良好的控制作用。1987年發(fā)現(xiàn)它能抑制成纖維細(xì)胞在體外的增殖，并選擇性地抑制膠原蛋白在體內(nèi)的沉積，從而用于治療肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩。隨著其藥理作用的不斷闡明，其臨床應(yīng)用也日益廣泛。

1 藥理作用及臨床應(yīng)用

曲尼司特是一種色氨酸衍生物，是具有鄰氨基苯甲酸的結(jié)構(gòu)和功能的合成藥。通?？诜o藥，其在水中的溶解度非常低，小鼠和大鼠口服給藥30min后血漿中濃度達(dá)到高峰，而在人體中則需2 h達(dá)到藥物濃度高峰，半衰期為5 h。在經(jīng)過(guò)口服標(biāo)準(zhǔn)治療劑量（600 mg/d）的曲尼司特后，血漿中藥物濃度可達(dá)30～300 μM。

其純化合物是一種淡黃色的晶體或粉末，易溶于二甲亞砜、二氧六環(huán)，微溶于乙醚，幾乎不溶于水。由于極差的水中溶解度（14.5 g/mL），尤其是在酸性緩沖液（pH=1.2）環(huán)境下溶解度（0.7 g/mL）更差，所以每日劑量較高（300 mg/d）。曲尼司特結(jié)構(gòu)中有一個(gè)肉桂酰集團(tuán)，致其在曝光狀態(tài)下不穩(wěn)定。根據(jù)其藥理學(xué)性能及作用機(jī)制，主要用于以下臨床疾病。

1.1 抗炎癥性作用肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞是參與炎癥性疾病反應(yīng)過(guò)程的相關(guān)細(xì)胞，這些細(xì)胞通過(guò)釋放細(xì)胞因子、趨化因子、組胺等顆粒來(lái)發(fā)揮其在炎癥性疾病中的病理生理作用。曲尼司特作為一種細(xì)胞因子調(diào)控劑發(fā)揮對(duì)抗炎癥反應(yīng)的藥理作用?，F(xiàn)已證實(shí)其可抑制特定的細(xì)胞產(chǎn)生或/和釋放的細(xì)胞因子、炎癥因子和趨化因子。

Zaher等[1]的研究表明曲尼司特能抑制排斥反應(yīng)，給接受MHC錯(cuò)配的異體角膜或皮膚的小鼠內(nèi)服曲尼司特，結(jié)果發(fā)現(xiàn)排斥反應(yīng)顯著延遲，其可能是通過(guò)激活介導(dǎo)細(xì)胞周期的抑制劑P21和P15，以及減少IL-2的產(chǎn)生來(lái)達(dá)到細(xì)胞周期阻滯的效果；肝原位移植中，其可有效降低同種異體移植免疫排斥反應(yīng)的嚴(yán)重程度，降低血清細(xì)胞因子TNF-α和干擾素（IFN）-γ的水平，升高IL-10的水平[2]。曲尼司特聯(lián)合環(huán)孢素治療原位肝移植模型中，可以有效抑制急性肝移植排斥反應(yīng)[3]。這些結(jié)果提示曲尼司特可以有效延長(zhǎng)同種異體移植的生存時(shí)間，并且有望填補(bǔ)預(yù)防同種異體移植排斥反應(yīng)的安全藥物的空缺。

曲尼司特在臨床上用于治療過(guò)敏性疾病，如支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性皮炎和過(guò)敏性結(jié)膜炎，長(zhǎng)期使用曲尼司特可以抑制支氣管哮喘患者的過(guò)敏反應(yīng)。Koya等[4]發(fā)現(xiàn)，伴有嗜酸性粒細(xì)胞和IgE增多的哮喘兒童，其特異性粉塵螨過(guò)敏的癥狀在使用曲尼司特后有很大的改善。曲尼司特可抑制T細(xì)胞對(duì)卵白蛋白的增殖反應(yīng)，這提示其可以在臨床上應(yīng)用于特應(yīng)性皮炎的治療。除此以外，預(yù)防性使用曲尼司特還可有效改善季節(jié)性花粉過(guò)敏的癥狀。曲尼司特對(duì)變應(yīng)性疾病的明確抗炎效果在臨床上都得到了證實(shí)，其相關(guān)的抗炎機(jī)制尚不完全清楚。

1.2 抗纖維化作用和抗增殖研究表明，曲尼司特在各種動(dòng)物模型中都有良好的控制纖維化進(jìn)展的效果，還發(fā)現(xiàn)其對(duì)不同的成纖維細(xì)胞均有抑制作用，包括小鼠的胃成纖維細(xì)胞，人類的翼狀胬肉成纖維細(xì)胞，兔子的真皮成纖維細(xì)胞，牙齦成纖維細(xì)胞，口腔鱗狀細(xì)胞癌的小鼠的成纖維細(xì)胞。曲尼司特抑制纖維化的作用機(jī)制尚未完全闡明。已經(jīng)證實(shí)TGF-β是一種主要的促纖維化因子[5]，已發(fā)現(xiàn)在一系列細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中曲尼司特能抑制TGF-β的表達(dá)和激活，其可以通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞的增殖以及抑制TGF-β誘導(dǎo)的膠原合成來(lái)抑制膠原蛋白沉積。這提示，曲尼司特對(duì)纖維化疾病的治療有很大潛力。

曲尼司特除能抑制成纖維細(xì)胞的增殖外，還可抑制真皮成纖維細(xì)胞[6]，肌成纖維細(xì)胞，微血管內(nèi)皮細(xì)胞，和系膜細(xì)胞的增殖。有報(bào)道應(yīng)用曲尼司特成功治療伴有骨髓增生異常綜合征患者并發(fā)的播散性肉芽腫[7]。

1.3 抗癌作用曲尼司特顯示出不同機(jī)制的抗癌及抗腫瘤效果。一方面它可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，包括抑制人類惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞株LN-18和T98G；抑制NF-8細(xì)胞（人類的胃成纖維細(xì)胞）和胃癌OCUM-2M細(xì)胞（人類纖維化性硬癌細(xì)胞）；抑制子宮平滑肌瘤細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換和相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控來(lái)抑制細(xì)胞增殖[8]；抑制人類鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的生長(zhǎng)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；抑制胰腺癌腫瘤細(xì)胞增殖[9]；還通過(guò)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)因子、TGF-β1和類胰蛋白酶來(lái)抑制神經(jīng)纖維腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散[10]。另一方面聯(lián)合化療藥物可以抑制肺癌、膀胱癌[11]的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及血管生成。研究發(fā)現(xiàn)曲尼司特對(duì)乳腺癌的作用則是以上兩種皆有[12]。此外，1例左胸壁纖維瘤的日本男性患者應(yīng)用曲尼司特治療，3次/d共300 mg，6個(gè)月后，腫瘤開(kāi)始縮小，2年后，腫瘤幾乎完全消失，停用曲尼司特后未見(jiàn)復(fù)發(fā)。這些結(jié)果提示曲尼司特治療此種腫瘤非常有效，其作用機(jī)制可能類似于細(xì)胞毒性藥物或抗雌激素藥物[13]。

1.4 抗氧化作用Miyachi等[14]通過(guò)研究曲尼司特對(duì)活性氧生成的影響來(lái)評(píng)估其抗氧化能力，這些活性氧包括：超氧化物自由基陰離子（O2-）、羥基自由基（OH·）和過(guò)氧化氫（H2O2）。曲尼司特能顯著降低活性氧水平，可能是因?yàn)榍崴咎啬苤苯右种芅ADPH氧化酶和黃嘌呤氧化酶的激活，這個(gè)作用提示曲尼司特有應(yīng)用于炎癥相關(guān)的過(guò)敏性疾病方面的臨床潛力。此外，它也可能抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生活性氧。

1.5 保護(hù)心血管曲尼司特有保護(hù)心血管的作用。Tamai等[15]進(jìn)行了一系列曲尼司特對(duì)血管成型術(shù)后再狹窄的實(shí)驗(yàn)（TREAT）表明，600 mg/d的曲尼司特比服用安慰劑更能有效降低再狹窄率。在動(dòng)物模型中曲尼司特治療下動(dòng)脈支架植入術(shù)后新生內(nèi)膜的平滑肌增殖被明顯地抑制，而內(nèi)膜增生是晚期血管再狹窄的主要原因。

此外，曲尼司特對(duì)多種心臟衰竭相關(guān)疾病都有干預(yù)治療的優(yōu)勢(shì)。它可減輕心肌纖維化和膠原蛋白累積，還能夠通過(guò)穩(wěn)定肥大細(xì)胞來(lái)阻止疾病從心臟代償期至心力衰竭期的進(jìn)程，還能有效預(yù)防房顫的發(fā)展[16]，這可能是一種治療充血性心力衰竭的新的方法和思路。

研究發(fā)現(xiàn)曲尼司特不僅能抑制肺癌細(xì)胞的血管生成，還能抑制乳腺癌細(xì)胞VEGF的表達(dá)和分泌[17]。此外，在自身免疫病模型中也發(fā)現(xiàn)了類似的效應(yīng)。由此可見(jiàn)，曲尼司特是一種血管生成抑制劑，有利于血管相關(guān)性疾病的治療，如腫瘤轉(zhuǎn)移，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，糖尿病并發(fā)癥，及其他血管生成相關(guān)性疾病。

1.6 風(fēng)濕免疫性疾病曲尼司特對(duì)風(fēng)濕免疫性疾病也有良好的治療效果。短期應(yīng)用曲尼司特可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，減輕膠原誘導(dǎo)的急性關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度，降低佐劑和鏈球菌細(xì)胞壁誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎發(fā)病率。關(guān)節(jié)炎小鼠模型每日接受400 mg/kg的曲尼司特治療劑量共8周，結(jié)果顯示小鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)展延緩，關(guān)節(jié)腫脹減輕，并且實(shí)驗(yàn)室檢查伴有促肥大細(xì)胞的腫瘤壞死因子，IL-6，組織蛋白酶-K和受體活化劑NF-B數(shù)量的減少，而IL-10的水平未增加[18]。此外，其抑制慢性膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展，并且還在一定程度上抑制了肥大細(xì)胞的激活和破骨細(xì)胞的生成。曲尼司特抑制很多細(xì)胞因子、趨化因子和蛋白酶的表達(dá)的作用使它可能有利于治療關(guān)節(jié)炎。這提示曲尼司特有望成為人類治療關(guān)節(jié)炎的特殊用藥。

1.7 眼部疾病曲尼司特對(duì)眼部疾病有治療作用。Tani等[19]的實(shí)驗(yàn)表明，曲尼司特以滴眼液的形式使用，能夠明顯抑制基質(zhì)渾濁的形成，主要通過(guò)抑制角膜細(xì)胞的擴(kuò)散，細(xì)胞外基質(zhì)的異常堆積，角膜基質(zhì)中膠原蛋白的合成來(lái)完成。曲尼司特還能夠有效抑制斜視手術(shù)術(shù)后黏連[20]，翼狀胬肉復(fù)發(fā)和肉芽腫的形成[21]。

1.8 糖尿病及并發(fā)癥糖尿病的并發(fā)癥之一是胰島素抵抗，進(jìn)而導(dǎo)致一系列的代謝紊亂性疾病，包括2型糖尿病，高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化。已證實(shí)胰島素抵抗患者體內(nèi)炎性細(xì)胞因子濃度較正常人高，例如TNF-α，IL-1β，IL-2，IL-6，MCP-1和TGF-β，在胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制中都起到了至關(guān)重要的作用。曲尼司特可能通過(guò)抑制以上因子的表達(dá)來(lái)遏制胰島素抵抗的發(fā)病過(guò)程，因此它可能會(huì)成為對(duì)抗胰島素抵抗的工具[22]。另一方面，在糖尿病腎病的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)曲尼司特可以延緩腎功能惡化的進(jìn)程[23]，這提示曲尼司特可能有望有效延緩糖尿病性腎病進(jìn)展。心血管并發(fā)癥是導(dǎo)致糖尿病發(fā)病和死亡的主要原因，對(duì)糖尿病大鼠模型使用曲尼司特治療8周[400 mg/（kg·d）]減少了心肌結(jié)構(gòu)和功能上的異常，防止心臟舒張功能不全，且減少了心肌纖維化和肥大，其作用機(jī)制與對(duì)抗TGF-β效應(yīng)相關(guān)[24]。另外在一項(xiàng)調(diào)查中，還發(fā)現(xiàn)曲尼司特能夠增強(qiáng)胰島細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取[25]。

2 曲尼司特對(duì)其他藥物的增效作用

曲尼司特可能是化學(xué)聯(lián)合治療等多種治療方法的增效劑。其可增強(qiáng)順鉑對(duì)OCUM-2M胃硬癌細(xì)胞的反應(yīng)；曲尼司特聯(lián)合阿霉素、順鉑、長(zhǎng)春地辛或環(huán)磷酰胺治療肺癌細(xì)胞的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和血管生成的效果強(qiáng)于其單獨(dú)使用；其還可增強(qiáng)羅咪酯肽對(duì)膀胱癌的抗腫瘤效應(yīng)[11]。曲尼司特聯(lián)合環(huán)孢素（CsA）使用能減少環(huán)孢素的毒性反應(yīng)，這種聯(lián)合在大鼠原位肝移植模型中能有效抑制急性排斥[26]。曲尼司特有可能緩解改善環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的肺損傷和腎毒性[27]，通過(guò)降低血清IL-6和IL-13來(lái)預(yù)防硫代乙酰胺誘導(dǎo)的急性肝損傷和肝性腦病[28]。曲尼司特具有協(xié)同效應(yīng)，能增強(qiáng)他莫昔芬對(duì)乳腺癌細(xì)胞的抗腫瘤行為。

3 不良反應(yīng)

曲尼司特具有良好的安全性、耐受性和療效，已被批準(zhǔn)用于多種疾病治療，可連續(xù)使用數(shù)月。對(duì)成人和兒童均無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，無(wú)特殊的禁忌癥，也沒(méi)有明顯的免疫抑制作用。已發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)包括器官受損、肝功能異常和轉(zhuǎn)氨酶水平的升高，腹部不適惡心、胃部不適、皮疹和瘙癢、尿頻和膀胱炎[29]。偶爾會(huì)誘導(dǎo)間質(zhì)性膀胱炎的發(fā)生[30]。

4 結(jié)論和展望

這個(gè)最初用于治療哮喘的藥物，現(xiàn)已經(jīng)用于一系列疾病的治療。仍需深入研究曲尼司特的確切作用機(jī)制。尤其是聯(lián)合其他化療或其他細(xì)胞毒性藥物是否能獲得更好的療效。有關(guān)曲尼司特的作用機(jī)制的深入研究有望為其開(kāi)拓更為廣闊的應(yīng)用領(lǐng)域。

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