孢子絲菌病的中西醫(yī)結(jié)合診療新進(jìn)展

劉棟，王紹瑜，張宇

（1.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津300120；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津300120）

孢子絲菌病是由申克孢子絲菌復(fù)合體引起的皮膚、皮下組織黏膜及附近淋巴管的慢性感染性疾病。主要侵犯面部和上肢等暴露部位，并沿淋巴管蔓延和發(fā)展，表現(xiàn)為無痛性的結(jié)節(jié)、膿腫和潰瘍，偶可播散全身侵犯內(nèi)臟和骨骼，引起多系統(tǒng)損害[1-2]。

查閱《外科正宗》、《瘍科心得集》等數(shù)本中醫(yī)外科專著，未見有類似疾病的描述。依照“審證求因”、“審因論治”的基本理論指導(dǎo)，初步認(rèn)為本病的病因病機(jī)系因素體腠理不密，衛(wèi)失固表，濕毒濁邪由外乘隙襲入，留滯肌膚，經(jīng)脈氣血壅郁而致[3]。

1 病因病機(jī)

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)孢子絲菌病呈全球性分布，具有一定的地域分布特征，較常見于熱帶和亞熱帶地區(qū)，屬人畜共患病。其不僅有經(jīng)典的植物傳播模式也有動(dòng)物傳播模式，最早孢子絲菌病在西方被命名為“玫瑰園丁病”。近年來，在我國的東北吉林省部分地區(qū)，孢子絲菌感染的病例有大幅增加的趨勢，而且患者多來自于農(nóng)村，有明顯的外傷史且與工作環(huán)境相關(guān)，冬春季節(jié)為高發(fā)季節(jié)[4-6]。巴西近十年來在南部和東南部發(fā)生了貓傳播的嚴(yán)重疫情，已報(bào)導(dǎo)了數(shù)千例貓和人感染的病例[2，6-7]。

孢子絲菌一種是雙相型真菌，屬于真菌門中半知菌亞門孢菌綱、從梗孢目、從梗孢科。真菌在感染組織內(nèi)能夠轉(zhuǎn)化為酵母相并且可以在其他組織播散[1]。孢子絲菌不僅侵犯皮膚，引起化膿、潰爛及滲出，有時(shí)尚可波及臟器，因此對人體有較大的危害性。

過去認(rèn)為申克孢子絲菌是孢子絲菌病唯一致病菌，近年來分子生物學(xué)研究已證實(shí)形態(tài)學(xué)上劃分為申克孢子絲菌的菌株間具有高度遺傳學(xué)上的變異。過去廣義所稱的申克孢子絲菌是由多個(gè)同形種構(gòu)成的復(fù)合體[2，5-7]。形態(tài)學(xué)鑒定有其局限性，對于孢子絲菌的菌種鑒定應(yīng)該推薦使用分子生物學(xué)的方法[1，6]。

病原菌接觸人體后是否致病以及表現(xiàn)的臨床類型主要取決于病原菌毒力及宿主免疫狀況。外傷后孢子絲菌通過皮膚、黏膜入侵機(jī)體，形成異物和抗原，在局部引起慢性肉芽腫損害，為單發(fā)的結(jié)節(jié)性損害，多數(shù)沿著淋巴管播散引起皮膚淋巴型孢子絲菌病。少數(shù)情況真菌可由血行播散全身而引起多系統(tǒng)損害，成為系統(tǒng)型孢子絲菌病。孢子絲菌感染機(jī)體的免疫反應(yīng)以細(xì)胞免疫為主，感染孢子絲菌期間CD4+T淋巴細(xì)胞能夠激活巨噬細(xì)胞，活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮能夠?qū)︽咦咏z菌進(jìn)行保護(hù)性防御。單核-巨噬細(xì)胞吞噬孢子絲菌后強(qiáng)烈誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧類物質(zhì)，尤其是超氧化物陰離子及其氧化活性代謝產(chǎn)物，參與抑制真菌的反應(yīng)[2，5]。

1.2 祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)祖國醫(yī)學(xué)雖無孢子絲菌病中醫(yī)相應(yīng)病名，但主要?dú)w因于勞作不甚，皮膚破傷，濕毒之邪侵入皮膚及筋脈，氣血凝滯而結(jié)塊為病。其病因病機(jī)系因素體腠理不密，衛(wèi)失固表，濕毒濁邪由外乘隙襲入，致經(jīng)絡(luò)阻塞不同。繼后則濕毒凝集成痰，氣血凝結(jié)成瘀，濕毒瘀痰互結(jié)，遂成累累結(jié)節(jié)，并沿經(jīng)脈竄生，濕毒痰瘀久郁則化熱腐肉成膿，潰后經(jīng)久不能愈合，氣血漸被耗傷，可現(xiàn)氣血兩虧之象[3]。邪毒熾盛時(shí)，亦可通過經(jīng)絡(luò)傳到內(nèi)攻臟腑，引起臟腑功能失調(diào)，而產(chǎn)生一系列全身癥狀。對于本病，中醫(yī)辨證理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，為本病的治療拓展了新的思路和方法。中醫(yī)治療孢子絲菌病，主張內(nèi)外并重的方法，臨證時(shí)應(yīng)結(jié)合具體疾病的陰陽屬性、發(fā)病部位及局部癥狀的具體情況調(diào)整方藥，福建省泉州市中醫(yī)醫(yī)院的林金長主任醫(yī)師對31例孢子絲菌病純用中藥治療，取得良好療效：內(nèi)治以理氣祛濕化痰，和營解毒通絡(luò)，消腫散結(jié)為主，外治則以清熱解毒，去腐生肌為治則，組方藥物除具上述諸功效外，其中多種藥物如茵陳、貫眾、黃精、烏梅、肉桂、苦參和三仙丹等，現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)均證實(shí)對真菌有抑制或殺滅作用，表明中醫(yī)藥治療本病也有很好的療效，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)和禁忌癥[3]。

2 臨床診斷

2.1 西醫(yī)辨病診斷

2.1.1 臨床表現(xiàn)主要好發(fā)于皮膚暴露部位，偶可累及內(nèi)臟，皮損為沿淋巴管呈串珠狀排列的丘疹、結(jié)節(jié)、膿腫、潰瘍及疣狀增生樣皮疹等多樣性損害，其中皮膚型臨床表現(xiàn)有3種：淋巴管型、固定型、播散型，以皮膚淋巴管型較多見，其次是固定型，播散型少見。系統(tǒng)型主要是病原菌經(jīng)血循環(huán)播散引起系統(tǒng)性損害[1-2，5]。

2.1.2 組織病理孢子絲菌病組織病理特征性改變?yōu)榛旌闲匝仔匀庋磕[改變，可見典型的“三區(qū)結(jié)構(gòu)”，中央為化膿區(qū)，由中性粒細(xì)胞為主，伴有少數(shù)淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞；中間為結(jié)核樣區(qū)，由組織細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞和多核巨細(xì)胞組成，外圍為梅毒樣區(qū)，由淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞構(gòu)成；可見到星狀體或雪茄樣小體[5]。組織病理學(xué)檢查對診斷有重大意義，切取病理組織同時(shí)做組織液涂片和組織塊的真菌培養(yǎng)，病理切片同時(shí)做PAS染色，以明確診斷。

2.1.3 病原學(xué)診斷

2.1.3.1 直接鏡檢臨床標(biāo)本可取自潰瘍邊緣壞死組織、膿液或膿腫及囊腫穿刺液等進(jìn)行直接鏡檢涂片，PAS染色或革蘭染色，有時(shí)可見染色陽性的圓形或橢圓形孢子及芽生孢子，但鏡檢經(jīng)常由于菌數(shù)不多而呈陰性，陰性結(jié)果也不能完全除外孢子絲菌感染的可能[1]。

2.1.3.2 真菌培養(yǎng)孢子絲菌為雙相性真菌，在葡萄糖蛋白胨瓊脂培養(yǎng)基25℃培養(yǎng)為菌絲相，在心腦浸出液葡萄糖血瓊脂培養(yǎng)基37℃培養(yǎng)為酵母相。葡萄糖蛋白胨瓊脂培養(yǎng)基25℃生長迅速，初期為棕色或黑色表面光滑濕潤的酵母樣菌落，菌落顏色逐漸加深呈黑褐色絨毛樣菌落。顯微鏡下特征：可見細(xì)長分隔菌絲，分生孢子梗呈直角長出，頂端分生孢子呈圓形、卵圓形排列為梅花瓣樣[1,5]。真菌培養(yǎng)是診斷孢子絲菌病的金標(biāo)準(zhǔn)，需要注意的是，球形孢子絲菌常在37℃不生長或生長緩慢。

2.2 中醫(yī)辨證分型皮膚破傷，濕毒濁邪由外乘隙襲入，屬于濕毒流注證。中醫(yī)認(rèn)為濕毒之邪侵入皮膚和筋脈，氣血凝滯而結(jié)塊為病。結(jié)節(jié)的形成多由氣滯血瘀，熱毒凝聚不散，腐而成膿，潰后經(jīng)久不能愈合，氣血漸被耗傷，可現(xiàn)氣血兩虧之象。

2.2.1 濕熱蘊(yùn)結(jié)熱重于濕型口干喜飲，甚則口苦，口氣穢臭、納差，厭油膩、惡心嘔吐，脘腹脹滿，小便短赤，大便秘結(jié)，舌質(zhì)紅而偏干，苔黃膩或黃糙，脈弦數(shù)或滑數(shù)。

辨證要點(diǎn)：口淡不渴，大便干，舌紅，脈弦數(shù)。2.2.2濕熱蘊(yùn)結(jié)濕重于熱型口淡不渴，胸脘痞滿，厭油膩，食欲不振，脘腹脹滿，大便溏而不爽，小便短赤，舌苔厚膩或黃白相兼，脈濡緩或稍數(shù)或弦滑。

辨證要點(diǎn)：身困乏力，口淡不渴，大便溏而不爽，舌苔厚膩。

2.2.3 氣血凝滯脅痛以脹痛為主，走竄不定，常隨情志變化而增減，胸悶不舒，納差，暖氣頻作，口干不欲飲，苔薄脈弦。

辨證要點(diǎn)：脅肋脹痛，隨情志變化而增減，舌質(zhì)呈紫暗色或有淤點(diǎn)，脈弦。

2.2.4 氣血兩虧面色蒼白，倦怠乏力，心悸怔忡，失眠多夢，皮膚干燥，頭發(fā)枯焦，以及大便燥結(jié)，小便不利的。

辨證要點(diǎn)：唇色、爪甲淡白無華，肢體麻木，失眠多夢，大便燥結(jié)，小便不利。

3 治療

3.1 西醫(yī)治療首選伊曲康唑，尤其對固定型和淋巴皮膚型孢子絲菌病。目前我國推薦伊曲康唑的成人劑量為200～400 mg/d口服，兒童5 mg/（kg·d）口服，療程3～6個(gè)月或更長，應(yīng)定期監(jiān)測肝功能。飽和碘化鉀溶液為既往治療本病的首選，由于碘化鉀可引起結(jié)核播散，對碘過敏及肺結(jié)核患者禁用。常見不良反應(yīng)為胃腸道癥狀以及打噴嚏、流淚、咽喉炎等。劑量為成人30 mL/d，分3次口服，2周以后，可增加至45～60 mL/d，但是不得超過90 mL/d，兒童服藥劑量減半。服藥后2周可見效，2～3個(gè)月可治愈。此外，伊曲康唑聯(lián)合飽和碘化鉀溶液使用效果更好，藥物聯(lián)合治療具有協(xié)同抗菌作用，適用于單一藥物治療效果不佳者[6-8]。

對于播散型、關(guān)節(jié)型和肺孢子絲菌病應(yīng)該及時(shí)首選兩性霉素B（Amb），尤其是免疫抑制患者，對于不能耐受Amb的患者可使用Amb脂質(zhì)體進(jìn)行抗真菌治療。肺孢子絲菌病的治療，非空洞型可予單純的藥物治療，空洞型感染則應(yīng)早期同時(shí)給予手術(shù)治療。播散型孢子絲菌病的治療推薦靜脈滴注兩性霉素B，盡管有潛在嚴(yán)重的不良反應(yīng)。其他三唑類的藥物如氟康唑效果較差，對伊曲康唑不耐受或存在藥物交叉反應(yīng)的患者可以應(yīng)用。酮康唑毒性較大，治療效果一般。泊沙康唑作為廣譜的三唑類藥物目前臨床尚無對其療效的評價(jià)研究[7]。另外，鹽酸特比奈芬也能夠取得滿意效果，但其費(fèi)用高于伊曲康唑[9]。

溫?zé)岑煼ê喎Q熱療，是指對局部組織進(jìn)行加熱而達(dá)到治療作用的一種方法。在當(dāng)今孢子絲菌病藥物療效不佳、不斷出現(xiàn)耐藥且有較多不良反應(yīng)的情況下，仍然是相對簡單而有效的治療選擇。孢子絲菌在38.5℃以上不能生長，此時(shí)熱療可直接導(dǎo)致真菌死亡。同時(shí)有研究顯示40℃時(shí)，中性粒細(xì)胞殺傷孢子絲菌的活性也有顯著增強(qiáng)。熱療治療孢子絲菌病的確切機(jī)制不清，一般認(rèn)為是直接抗菌作用及調(diào)節(jié)變異機(jī)體反應(yīng)作用的聯(lián)合。熱療的加熱方式很多，傳統(tǒng)的有溫水浸泡、加熱墊、暖袋等，其中在日本最多報(bào)道使用暖袋治療孢子菌絲病等深部真菌感染性疾病[5]。

孕婦患者禁用碘化鉀和伊曲康唑，可以考慮單純局部熱療或遠(yuǎn)紅外線治療等方法，孕12周以后可以考慮應(yīng)用兩性霉素B，因此建議生育年齡的女性患者應(yīng)該采取有效的避孕措施[7]。

3.2 新療法除了傳統(tǒng)的治療方案外，基于單克隆抗體的預(yù)防和治療方法也同樣令人矚目。免疫球蛋白G1單克隆抗體P6E7是一種抗申克氏孢子絲菌的70 Ku糖蛋白，應(yīng)用P6E7能夠促進(jìn)小鼠產(chǎn)生γ干擾素從而引發(fā)保護(hù)性細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)，因此單克隆抗體能夠有效控制真菌感染的播散。目前有研究者的實(shí)驗(yàn)室正在進(jìn)行人源化P6E7單抗的開發(fā)，人源化的單克隆抗體有可能成為治療孢子絲菌患者的另一種方法[10-11]。

3.3 中醫(yī)辨證治療

3.3.1 辨證施治

3.3.1.1 濕熱蘊(yùn)結(jié)熱重于濕

治法：清熱除濕解毒散結(jié)

方藥：茵陳15 g、苦參15 g、黃柏12 g、蒼術(shù)9 g、土茯苓30 g、赤芍15 g、丹皮12 g、當(dāng)歸15 g、白芷15 g、穿山甲12～15 g、浙貝母12～15 g、甘草3 g。

3.3.1.2 濕熱蘊(yùn)結(jié)濕重于熱

治法：清熱除濕利濕化濁

方藥：銀花24～30 g、蒲公英30 g、虎杖15 g、生地30 g、土茯苓30 g、赤芍15 g、丹皮12 g、當(dāng)歸15 g、白芷15 g、穿山甲12～15 g、浙貝母12～15 g、甘草3 g。1劑/d，水煎服，分2次服用。

3.3.2.3 氣血凝滯

治法：理氣活血，通營散結(jié)。

方劑：香貝養(yǎng)榮湯加減

制香附12 g、浙貝母12 g、玄參12 g、干地黃12 g、白僵蠶12 g、茯苓12 g、當(dāng)歸12 g、丹參12 g、青陳皮12 g、夏枯草15 g、連翹15 g、赤小豆15 g、天龍1條，水煎1劑/d，分3次服。也可酌情服用中成藥：醒消丸、小金丸等。

3.3.2.4 氣血兩虧

治法：健脾和胃氣血雙補(bǔ)

方藥：陳皮9 g、半夏9 g、蒼術(shù)9 g、土茯苓30 g、肉桂4.5 g、赤芍15 g、丹皮12 g、當(dāng)歸15 g、白芷15 g、穿山甲12～15 g、浙貝母12～15 g、甘草3 g，1劑/d，水煎服，分2次服用，并加服八珍丸或歸脾丸，6～9 g/次，3次/d。

3.4 外治療法

3.4.1 采取1%～2%球紅霉素二甲基亞硯外用或0.2%本品氧化鋅油外涂，多能獲得一定療效。此外，用2%碘化鉀液外搽，亦有效果。

3.4.2 醋泡方[12]荊芥18 g、防風(fēng)18 g、紅花18 g、地骨皮18 g、大楓子30 g、皂角30 g、明礬18 g，用米醋1 500 mL浸泡3～5 d備用，每日用紗布浸藥液濕敷患處，2次/d，20 min/次。

3.4.3 外治方貫眾150 g、黃柏90 g、土茯苓200 g、虎杖150 g、三仙丹6 g、冰片12 g、紫草30 g。除冰片、三仙丹各研細(xì)末后加入外，其余共研極細(xì)末備用。用時(shí)按20%比例入芝麻油、茶油或凡士林調(diào)成糊狀或軟膏，做創(chuàng)面換藥，1次/d，直至創(chuàng)面愈合。如果皮損未潰者，不必應(yīng)用。未破潰者可選用金黃膏，每2日換1次；破潰者選用九一丹用于瘡面，蓋玉紅膏，1次/d，直至瘡斂。

3.4.4 冷凍治療簡單易行，在短期內(nèi)很快獲愈，值得推廣應(yīng)用[13]。

3.5 名醫(yī)診療特色楊秀榮等[14]采用口服鹽酸特比萘芬聯(lián)合醋泡方外用治療孢子絲菌病，方法簡單，療效滿意，中西醫(yī)結(jié)合治療取長補(bǔ)短，縮短療程，減少不良反應(yīng)，值得推廣應(yīng)用。醋泡方來源于《朱仁康經(jīng)驗(yàn)集》，原方組成：荊芥18 g、防風(fēng)18 g、紅花18 g、地骨皮18 g、大楓子30 g、皂角30 g、明礬18 g。荊芥：治頭風(fēng)、虛勞、瘡癤、婦人血風(fēng)；主寒熱、鼠疫、瘰疬生瘡、破結(jié)聚氣、下淤血、除濕痹。防風(fēng)：辛溫輕散，潤澤不燥，能發(fā)邪從毛竅出，故外科癰瘡腫毒，瘡痍風(fēng)癩諸證必需也。紅花：凡如經(jīng)閉不通而寒熱交作，或跌撲損傷而氣血瘀積，或瘡瘍痛癢而腫潰不安，是皆氣血不和之征，非紅花不能調(diào)。地骨皮：治金瘡。皂角：其味辛而燥，氣浮而散，殺蟲，涂之則消腫散毒，搜風(fēng)治瘡。大楓子：主風(fēng)癬疥癩，楊梅諸瘡，攻毒殺蟲。明礬：治喉痹癰疽，蛇蟲傷蟄，取其解毒也[10]。

福建省泉州市中醫(yī)醫(yī)院林金長以中醫(yī)內(nèi)服和外用治療孢子絲菌病31例獲滿意療效[3]。內(nèi)服基本方：陳皮9 g、半夏9 g、蒼術(shù)9 g、土茯苓30 g、肉桂4.5 g、赤芍15 g、丹皮12 g、當(dāng)歸15 g、白芷15 g、穿山甲12～15 g、浙貝母12～15 g、甘草3 g。1劑/d，水煎服，分2次服用。濕熱偏重去陳皮、半夏、肉桂，加茵陳15 g、苦參15 g、黃柏12 g；熱毒偏盛者再去蒼術(shù)，加銀花24～30 g，蒲公英30 g，虎杖15 g，生地30 g；瘀血偏重去陳皮、半夏，加丹參15 g，桃仁10 g；氣虛者去穿山甲、白芷，加生黃芪24～30 g，黨參15～24 g；氣血兩虧者加服八珍丸或歸脾丸，6～9 g/次，3次/d。

4 討論

機(jī)體的免疫功能狀態(tài)在孢子絲菌病的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后轉(zhuǎn)歸中起著重要作用。如果入侵的致病性孢子絲菌數(shù)量較少，皮膚破損后處理得當(dāng)，或者機(jī)體免疫功能很強(qiáng)，致病真菌能夠被吞噬細(xì)胞所清除，可能不發(fā)病或者僅有初瘡，而不會(huì)沿著淋巴管呈向心性擴(kuò)散，對于孢子絲菌病的發(fā)生，重在預(yù)防。應(yīng)盡量避免皮膚外傷。在日常生活或勞動(dòng)中，一旦皮膚被外物刺傷,要及早用，要及時(shí)用清水或肥皂水清洗，及早涂碘酊消毒，即可防止病原菌化膿,又可避免孢子絲菌的入侵。此外，大力推廣農(nóng)村玉米秸桿和蘆葦?shù)脑倮脵C(jī)制，盡量減少腐爛玉米秸桿和蘆葦，能降低孢子絲菌病的發(fā)病率。對當(dāng)?shù)卮迕窦盎鶎俞t(yī)務(wù)人員加強(qiáng)對該病防治知識(shí)的宣教也實(shí)屬必要。對疑似和確診病例，均應(yīng)做專冊登記和統(tǒng)計(jì)，并做病原學(xué)分型和統(tǒng)計(jì)。

[1]溫海,李若瑜.醫(yī)學(xué)真菌學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2012:151-159.

[2]Barros MB,de Almeida Paes R,Schubach AO.Sporothrix schenckii and sporotrichosis[J].Clin Microbiol Rev,2011,24:633-654.

[3]林偉民.中醫(yī)藥治療孢子絲菌病31例療效觀察[J].中醫(yī)雜志,1996,37（4）:223-224.

[4]Song Y,Li SS,Zhong SX,et al.Report of 457 sporotrichosis cases from Jilin province,northeast China,a serious endemic region[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2013,27:313-318.

[5]李福秋,王愛平,冉玉平,等.2016孢子絲菌病診療指南[J].中華皮膚科雜志,2016,49（7）,456-459.

[6]Zhang Y,Hagen F,Stielow B,et al.Phylogeography and evolutionary patterns in Sporothrix spanning more than 14 000 human and animal case reports[J].Persoonia,2015,35:1-20.

[7]張宇,聶振華.孢子絲菌病病原學(xué)及治療研究進(jìn)展[J].臨床皮膚科雜志,2014,43（12）:746-749.

[8]Kauffman CA,Bustamante B,Chapman SW,et al.Clinical practice guidelines for the management of sporotrichosis:2007 update by the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis,2007,45:1255-1265.

[9]Francesconi G,Francesconi do Valle AC,Passos SL,et al.Comparative study of 250 mg/day terbinafine and 100 mg/day itraconazole for the treatment of cutaneous sporotrichosis[J].Mycopathologia,2011,171:349-354.

[10]Nascimento RC,Espindola NM,Castro RA,et al.Passive immunization with monoclonal antibody against a 70-kDa putative adhesin of Sporothrix schenckii induces protection in murine sporotrichosis[J].Eur J Immunol,2008,38:3080-3089

[11]Almeida SR.Therapeutic monoclonal antibody for sporotrichosis[J].Front Microbiol,2012,3:409.

[12]中國中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院.朱仁康經(jīng)驗(yàn)集[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:289.

[13]曲永宏.液氮冷凍治愈2例孢子絲菌病報(bào)告[J].臨床皮膚科雜志,1994,45（1）:52.

[14]楊秀榮,王曉川,張麗紅,等.特比萘芬口服聯(lián)合醋泡方外用治療孢子絲菌病的臨床觀察[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥,2014,33（11）:14.