吉西他濱動(dòng)脈灌注聯(lián)合替吉奧口服治療局部晚期胰腺癌40例

卜慶海* 徐士斌 蔣叢飛 張晶晶 尹國文

（響水縣人民醫(yī)院，江蘇 響水 224600）

胰腺癌是“癌中之王”，確診時(shí)大約80%的患者無法通過手術(shù)切除治療[1]，即便能夠手術(shù)切除，術(shù)后也極易復(fù)發(fā)。在內(nèi)科住院患者中，術(shù)后局部復(fù)發(fā)、局部晚期、肝轉(zhuǎn)移占有相當(dāng)比例，突出的問題是局部腫塊侵犯、壓迫引起的疼痛、黃疸、厭食等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。近3年來，我們利用吉西他濱動(dòng)脈灌注聯(lián)合替吉奧口服，嘗試加強(qiáng)對晚期胰腺癌局部控制治療，取得部分療效，現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 材料與方法

1.1 病例選擇：收集2011年2月至2014年8月我中心和江蘇省腫瘤醫(yī)院介入科局部晚期胰腺癌患者，男性29例，女性11例，年齡40～75歲，平均年齡57.5歲。其中局部晚期無法手術(shù)28例，術(shù)后局部復(fù)發(fā)12例（胰頭癌14例，胰體、尾癌26例），伴疼痛32例，所有患者均有病理或院內(nèi)多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診明確診斷，均有CT或MR檢查的可測量病灶，ECOG評分≤2分，治療前血常規(guī)，肝、腎功能，血凝、心電圖正常，常規(guī)簽署化療及介入治療同意書。

1.2 治療方法：介入治療前30 m in給予阿扎司瓊氯化鈉10 mg+地塞米松10 mg靜注預(yù)防消化道反應(yīng)，在DSA下行右或左股動(dòng)脈seldinger技術(shù)穿刺，以4F～5F RH 肝管插管至腹腔動(dòng)脈造影，根據(jù)術(shù)前CT或MR影像及造影情況。 生理鹽水100 m L+吉西他濱800 mg/m2，半量在腹腔動(dòng)脈開口處注入，剩余半量，如果病灶位于胰頭，則將導(dǎo)管超選擇至胰、十二指腸動(dòng)脈注入，如果病灶位于胰體或胰尾，則將導(dǎo)管超選擇至脾動(dòng)脈（胰體尾部由脾動(dòng)脈分支供血）注入。藥物輸注＞30 min，介入治療當(dāng)日開始口服替吉奧80 mg/d bid d1～14，上述方案均3周重復(fù)，2個(gè)周期后作治療后再評價(jià)。

1.3 療效評價(jià)：客觀療效參照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），以CR+PR+SD計(jì)算臨床獲益率（DCR），治療2周期后CT檢查測量病灶大小，評估近期療效。統(tǒng)計(jì)生活質(zhì)量（QOL）以ECOG表達(dá)，疼痛臨床評估按照口頭敘述法（VRS）/數(shù)字評估法（NRS）評價(jià)，分為顯效、中效、微效、無效。不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，分為0～4級。腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）定義為治療開始至腫瘤進(jìn)展時(shí)間?？偵鏁r(shí)間（OS）定義為治療開始至患者死亡或失聯(lián)時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效：40例患者共完成124個(gè)周期治療，平均每例患者接受3.1個(gè)周期，或CR 1例，PR 13例，SD 18例，PD 7例，RR率為35.9%，1例患者治療1個(gè)周期后失聯(lián)，未能作近期療效評價(jià)。

2.2 遠(yuǎn)期療效：采用門診和電話方式對患者進(jìn)行隨訪，TTP為6.2個(gè)月（4.5～7.9個(gè)月），OS為11.5個(gè)月（9.2～13.8個(gè)月）。

2.3 生活質(zhì)量：根據(jù)VRS/NRS疼痛治療效果評價(jià)，疼痛改善（顯效+中效）達(dá)16例，疼痛治療有效率50%，ECOG評分治療后有18例改善（46.2%），治療前后患者ECOG評分及疼痛改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 不良反應(yīng)：40例患者均可評價(jià)不良反應(yīng)，主要以消化道反應(yīng)及血液學(xué)毒性為主，多為1～2級，見表1。

表1 患者不良反應(yīng)情況

3 討 論

晚期胰腺癌預(yù)后極差，中位生存期6～9個(gè)月[2-3]，即便選擇治療，其OS延長也不超過1年[2]，臨床上晚期胰腺癌患者突出問題是疼痛、黃疸、消瘦，這是影響患者生活質(zhì)量的主要原因，這些臨床癥狀產(chǎn)生都源于局部腫瘤侵犯壓迫所致。目前針對上述癥狀治療的主要手段就是放、化療，然而治療后局部癥狀控制并不滿意。同時(shí)，晚期胰腺癌患者大多體能狀況較差，對全身化療的耐受力也差。通過臨床實(shí)踐，局部高效、全身低毒的動(dòng)脈藥物灌注效果令人鼓舞。

眾所周知，長期以來，吉西他濱一直是胰腺癌化療的最主要藥物，近年來，氟尿嘧啶制劑替吉奧單藥口服研究證明亦為晚期胰腺癌的有效藥物[4]?；冖笃陔S機(jī)對照臨床研究GEST試驗(yàn)結(jié)果，2014年中國胰腺癌診治專家共識(shí)[5]將GS方案（吉西他濱+替吉奧）[4-6]作為A類推薦（Grade A）使用于晚期胰腺癌，該結(jié)果顯示，S-1單藥組的OS均非劣效于吉西他濱單藥組，兩組的1年OS率分別為38.7%和35.4%，證實(shí)S-1單藥用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的OS不劣于GEM單藥，可以成為晚期胰腺癌一線治療的新選擇，另外，S-1聯(lián)合吉西他濱組的PFS較吉西他濱組顯著延長，且S-1聯(lián)合吉西他濱組的毒性更低[5]，該研究是在日本，中國臺(tái)灣等亞太地區(qū)進(jìn)行，所以對于亞裔人種，實(shí)用性更好。2013歐洲腫瘤年會(huì)（ECOO&ESMO）中H.Ishii等報(bào)道的一項(xiàng)薈萃分析顯示，S-1聯(lián)合吉西他濱對比吉西他濱單藥顯著延長mOS，耐受性良好。

經(jīng)動(dòng)脈灌注化療（transarterial infusion，TAI）是經(jīng)導(dǎo)管于腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)注入化療藥物。由于首過效應(yīng)在動(dòng)脈給藥途徑中有明顯特點(diǎn)，因此TAI具有局部腫瘤局部藥物濃度高，而外周血藥物濃度低的特點(diǎn)，從而使療效提高，全身不良反應(yīng)少[7]。實(shí)驗(yàn)證明，區(qū)域性動(dòng)脈灌注化療時(shí)，靶器官內(nèi)化療藥物的濃度是經(jīng)外周靜脈全身化療時(shí)的10～16倍[8]。胰腺癌的介入治療可顯著降低肝轉(zhuǎn)移發(fā)生，控制腫瘤局部進(jìn)展和微轉(zhuǎn)移，降低血清腫瘤標(biāo)志物，緩解患者疼痛，改善其生活質(zhì)量，延長生存期，具有良好的耐受性，是局部晚期胰腺癌治療重大突破[9]。近年來，腫瘤治療在強(qiáng)調(diào)規(guī)范化的同時(shí)，越來越強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，許多經(jīng)驗(yàn)證實(shí)吉西他濱動(dòng)脈灌注治療胰腺癌的可行性，李槐等[10]對胰腺癌介入治療研究顯示，經(jīng)動(dòng)脈灌注治療可使患者獲得43.0%獲益率，中位生存時(shí)間8.4個(gè)月，1年累計(jì)生存率30.7%。蔡福合[11]研究顯示：胰腺癌血管介入治療顯示有效率23.0%，疾病控制率84.6%。

與其他惡性腫瘤一樣，胰腺癌發(fā)病機(jī)制仍然有許多不明之處，臨床上還有部分患者采用動(dòng)脈給藥效果并不理想，特別是胰腺癌是乏血供腫瘤，這在一定程度上限制了胰腺癌動(dòng)脈灌注治療效果，對于何為亞組獲益人群，這方面還有許多工作要做。

綜上所述，我們通過規(guī)范化藥物和個(gè)體化的治療方法，初步分析吉西他濱動(dòng)脈灌注聯(lián)合替吉奧口服，以其良好的耐受性和局部的高有效率取得了比較滿意的臨床效果，特別是在改善PFS方面較傳統(tǒng)靜脈化療更具優(yōu)勢，值得臨床進(jìn)一步觀察。

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