原發(fā)性胃彌漫大B細胞淋巴瘤的診療進展

張超　武希潤　史美琴　王海英

【摘要】 原發(fā)性胃彌漫大B細胞淋巴瘤（PG-DLBCL）是指原發(fā)于胃腸道的非霍奇金淋巴瘤， 該病的早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性， 易被誤診， 在治療反應(yīng)以及預(yù)后中具有顯著的生物學(xué)異質(zhì)性。近年來

PG-DLBCL的發(fā)病呈明顯增高趨勢， 而國內(nèi)外對該病的報道大多局限于回顧性分析及個案報道， 希望通過探討最新的診療技術(shù)及治療進展， 能提高臨床對該病的認識， 減少誤診， 為改善患者的預(yù)后提供更好的治療方案。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性胃彌漫大B細胞淋巴瘤； 內(nèi)鏡超聲檢查術(shù)；診療；進展

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.35.112

PG-DLBCL是指原發(fā)于胃腸道的淋巴瘤， 形態(tài)及病理學(xué)特征與彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）相似， 是最常見的胃惡性淋巴瘤病理類型。大多數(shù)PG-DLBCL是B細胞起源的， 極少數(shù)來源于T淋巴細胞。據(jù)2001年WHO淋巴造血組織腫瘤分類 [1]， 將胃彌漫性大B細胞淋巴瘤列入常見的胃淋巴瘤， 胃彌漫性大B細胞淋巴瘤是具有高度侵襲性， 呈多發(fā)浸潤性的惡性腫瘤， 而且部分低度惡性的黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤的會轉(zhuǎn)變成高度惡性的胃彌漫性大B細胞淋巴瘤。該病早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性， 易被誤診， 在治療反應(yīng)以及預(yù)后中具有顯著的生物學(xué)異質(zhì)性。近年來PG-DLBCL的發(fā)病呈明顯增高趨勢， 而國內(nèi)外對該病的報道大多局限于回顧性分析及個案報道， 本文將對該病的診治進展進行綜述， 旨在提高臨床對該病的認識， 減少誤診， 制定個體化治療方案改善患者預(yù)后。

1 診療技術(shù)進展

1. 1 內(nèi)窺鏡檢查 內(nèi)鏡下病理組織活檢是目前診斷該病的最主要手段， 而提高活檢成功率又是很關(guān)鍵的一步， 因為胃淋巴腫瘤的生長方式是表面蔓延， 也就是沿著胃黏膜表面平行的方向在黏膜下向周圍浸潤。普通內(nèi)鏡活檢技術(shù)應(yīng)多點取活檢， 但因其生長方式的特殊性， 往往取不到較深的組織， 且該病瘤細胞成份多， 在取活檢時瘤細胞易被破壞， 造成病理診斷錯誤， 易漏診。當(dāng)病變突破黏膜表面時， 則鏡下肉眼所見更難與胃癌鑒別。臨床上最常見的是胃腔內(nèi)巨大隆起性黏膜腫塊或表淺的潰瘍。當(dāng)內(nèi)鏡下觀察到如下改變時應(yīng)高度懷疑PG-DLBCL：①病變范圍廣泛， 多為巨大潰瘍或孤立出現(xiàn)的巨大腫塊， 潰瘍周邊多不規(guī)則結(jié)節(jié)， 底覆黃白苔并凹凸不平；②廣泛的多發(fā)的結(jié)節(jié)樣、鋪路石樣或小息肉樣病變， 伴胃壁增厚、僵硬， 質(zhì)脆， 易出血；③黏膜皺襞增粗， 但黏膜可不被破壞， 不能為充氣所展平?？偟目蓺w納為多形性， 多灶性， 彌漫性或假性愈合等特點[2， 3]。

1. 2 上消化道造影 該檢查簡單易行， 對于發(fā)現(xiàn)病變部位及其侵及的范圍有一定意義， 但誤診率較高。主要表現(xiàn)為不規(guī)則腔內(nèi)龕影， 胃體、胃竇黏膜下結(jié)節(jié)呈邊緣光整的充盈性缺損， 這些小缺損融合成較大的腫塊， 腫塊表面有潰瘍形成；有時病變廣泛浸潤至全胃可有“皮革胃”表現(xiàn)[4]。

1. 3 CT 可顯示胃壁各層的厚度、病變范圍、胃周淋巴結(jié)的侵及和周圍臟器的浸潤情況。影響學(xué)表現(xiàn)為胃壁廣泛或局限性不規(guī)則增厚， 病變范圍常累及大部分胃或全胃， 有胃周淋巴結(jié)腫大[5]。CT平掃可見大多是均勻性、彌漫性分布， 壞死較少， 且增厚胃壁與正常胃壁間無明確分界線， 多表現(xiàn)漸行移行。PG-DLBCL為惡性腫瘤， 常在黏膜下層和黏膜固有層生長， 雖病變侵及范圍較廣， 但對病灶表面的黏膜面及周圍正常細胞破壞少， 周圍結(jié)締組織增生少見， 故胃壁有一定的擴張性和柔軟度。也因其生長方式特殊性， 常常胃周侵犯較晚， 易引起多個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[6， 7]。

1. 4 超聲內(nèi)鏡 由于內(nèi)鏡超聲檢查術(shù)（EUS）為高頻探頭， 能清楚地顯示病變部位與浸潤范圍及淋巴結(jié)累及情況， 在胃淋巴瘤的縱深診斷方面更有優(yōu)勢， 其診斷準(zhǔn)確率遠高于普通內(nèi)鏡。相較于普通胃鏡超聲內(nèi)鏡能夠根據(jù)胃壁各層結(jié)構(gòu)的異?；芈暩淖儯?確定疑似病變部位， 進而有目的地深取大塊組織活檢， 還可以通過EUS的介導(dǎo)應(yīng)用細針抽吸活檢術(shù)提高病理確診率[8]。而且EUS定位下活檢， 可利于選擇病變最明顯部位進行活檢， 深挖活檢時可避開血管結(jié)構(gòu)， 避免出血、穿孔并發(fā)癥的發(fā)生。Suekane等[9]根據(jù)EUS下胃淋巴瘤的聲象改變， 將其分為四型：淺表浸潤型、彌漫性浸潤型、腫塊型、混合型， 其中淺表浸潤型最為常見。PG-DLBCL 在EUS下的典型表現(xiàn)為：在病變的早期， 胃壁原有的5層組織結(jié)構(gòu)仍然存在， 第2層或者第2、3層結(jié)構(gòu)增厚并呈現(xiàn)出低回聲改變；在疾病的進展期， 胃壁會有明顯的增厚， 呈現(xiàn)出低回聲的改變， 胃壁原有的正常5層組織結(jié)構(gòu)被破壞， 晚期患者可在胃外觀察到腫大的淋巴結(jié)， 甚至腹水。國外有學(xué)者報道， EUS在PG-DLBCL診斷中的正確率高達97%， 特異性98%， 靈敏度91%[10]。不僅如此， RUS的優(yōu)勢還體現(xiàn)在病人的隨訪中， 患者在接受治療后需要進行長期的隨訪， EUS及活組織檢查在PG-DLBCL的隨訪中扮演著重要的角色， 能夠早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的病灶， 大大提高了患者的生存期。

2 治療進展

目前對于PG-DLBCL的治療尚無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)， 存在爭議。常見治療方法包括化學(xué)療法、抗幽門螺桿菌（Hp）治療、手術(shù)治療、造血干細胞移植、放療等。在制定原發(fā)性胃淋巴瘤（PGL）患者治療方案時， 會根據(jù)PGL患者的臨床分期、病理類型、患者具體情況等， 進行個體化治療。

2. 1 手術(shù)治療 在20世紀(jì)70年代， 手術(shù)曾是治療PG-DLBCL

的最主要手段。手術(shù)不僅可直接切除腫瘤， 減輕患者體內(nèi)的腫瘤負荷， 還可以明確診斷， 確定分期， 對指導(dǎo)患者的后續(xù)治療及預(yù)后提供極大的幫助。但由于手術(shù)本身是一種有創(chuàng)性操作， 對患者的術(shù)后生活質(zhì)量帶來了很大的負面影響， 而化療藥的療效不斷提高， 手術(shù)已不再是治療endprint

PG-DLBCL的首選。2010年日本學(xué)會發(fā)布的胃惡性淋巴瘤診療指南[11]指出PG-DLBCL的手術(shù)適應(yīng)證是非外科治療過程中引起的大出血和穿孔等并發(fā)癥病例及少數(shù)屬于搶救性的外科治療。

2. 2 化療 目前對于PG-DLBCL化療方案尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)， 但由于CHOP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）作為DLBCL的經(jīng)典化療方案， 療效已被普遍認可。因此PG-DLBCL一線化療方案主要是CHOP或CHOP樣方案為主的聯(lián)合化療。Tanaka等[12]、Sohn等[13]、Liu等[14]研究結(jié)果顯示， 基于CHOP樣方案而執(zhí)行的單純化療或放化療綜合治療， 早期PG-DLBCL預(yù)后較好， 有高達80%～90%長期無病生存率， 提示其屬于對放化療高度敏感的腫瘤。單純化療6個周期或3～4個周期后聯(lián)合放療， 兩種治療方式的療效相似， 整體上與早期 DLBCL的治療模式和療效相當(dāng)。近些年靶向治療藥物利妥昔單抗在治療淋巴瘤中的作用已經(jīng)得到充分肯定， 2015年美國癌癥綜合網(wǎng)（NCCN）指南將R-CHOP（美羅華-CHOP）方案推薦為DLBCL的一線治療方案。R-CHOP較傳統(tǒng)CHOP方案能顯著提高DLBCL患者的完全緩解（CR）率、無事件生存（EFS）率并延長患者總生存（OS）期。

2. 3 放療 由于化療全身起作用， 很難精準(zhǔn)定位， 全胃對放射線的耐受有限， 放療現(xiàn)在臨床上多作為PG-DLBCL的局部輔助治療。目前尚無對PG-DLBCL放療劑量的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)， 放療現(xiàn)在僅僅是作為手術(shù)或者化療后的補充治療， 很少有將放療作為PG-DLBCL治療的首選方案， 其多數(shù)作為綜合治療

之一。

2. 4 抗Hp治療 大量研究表明Hp感染與原發(fā)胃腸道淋巴瘤發(fā)生有關(guān)， 特別是與MALT淋巴瘤的發(fā)生密切相關(guān)， 抗Hp治療早已成為早期MALT淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。早期進行抗Hp治療， 可明顯改善疾病的預(yù)后。

2. 5 最新的靶向治療 近些年， 隨著對靶向藥物研究的飛速進展， 大量研究表明利妥昔單抗、90Y-替伊莫單抗、硼替佐米、來那度胺、Darinaparsin等靶向藥物在治療

PG-DLBCL上均取得了不錯的效果。并且隨著認識的不斷加深， 發(fā)現(xiàn)了一些新的分子機制， 這些分子可以作為進一步治療的潛在靶點。Kuo等 [15]的研究發(fā)現(xiàn)， 由腫瘤壞死因子（TNF）家族B 細胞活化因子激活的NF-κB的替代途徑有助于B淋巴細胞淋巴瘤的發(fā)生和發(fā)展。PG-DLBCL中B細胞活化因子（BAFF）的異常表達與磷酸化AKT的表達、BCL3、BCL10和NF-κB的核易位相關(guān)。通過腫瘤細胞可產(chǎn)生BAFF， 可長期活化 NF-κB， 發(fā)生BCL10核易位， 這表明BAFF 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可以促進PG-DLBCL的生長， 該分子可以作為潛在的治療靶點。

3 小結(jié)

PG-DLBCL的發(fā)病相對少見， 但近些年呈增高的趨勢。其惡性度高、臨床表現(xiàn)不典型、內(nèi)鏡下易被誤診的特點給醫(yī)療工作帶來了巨大的挑戰(zhàn)。內(nèi)鏡下活檢及免疫組化仍是診斷PG-DLBCL的金標(biāo)準(zhǔn)， 不斷加深對PG-DLBCL的認識， 多點、深部位取材可進一步提高診斷陽性率。鑒于EUS在診斷該病中的天然優(yōu)勢， 鼓勵多多開展該項操作。關(guān)于PG-DLBCL的治療目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)， 手術(shù)、放化療在治療中的地位仍有爭議。近些年， 多種靶向藥物層出不窮， 這些藥物治療PG-DLBCL的具體療效仍有待進一步研究， 但個體化綜合治療必將是PG-DLBCL治療發(fā)展的一個趨勢。

參考文獻

[1] Bentley S. WHO classification of tumours： pathology and genetics. tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Clinical & Laboratory Haematology， 2003， 25（3）：201.

[2] 黎文華， 龔鐳， 金士毛， 等. 原發(fā)性胃淋巴瘤臨床與內(nèi)鏡特征分析. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展， 2012， 12（12）：2330-2333.

[3] Wang YG， Zhao LY， Liu CQ， et al. Clinical characteristics and prognostic factors of primary gastric lymphoma：A retrospective study with 165 cases. Medicine， 2016， 95（31）：e4250.

[4] Radi?kristo D， Planincperaica A， Ostoji? S， et al. Primary gastrointestinal non-Hodgkin lymphoma in adults： clinicopathologic and survival characteristics. Collegium Antropologicum， 2010， 34（2）：413-417.

[5] 李思源， 徐文貴.18F-FDG PET/CT在原發(fā)性胃彌漫大B細胞淋巴瘤診斷與鑒別診斷中的價值. 中國實驗診斷學(xué)， 2014（6）： 922-926.

[6] Gollub MJ. Imaging of gastrointestinal lymphoma. Radiologic Clinics of North America， 2008， 46（2）：287-312.

[7] 黎昕， 黃柏鋒， 藍博文， 等. 浸潤型胃淋巴瘤和浸潤型胃癌的多層螺旋CT表現(xiàn). 中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志， 2012， 20（3）：195-198.

[8] Dumonceau JM， Polkowski M， Larghi A， et al. Indications， results， and clinical impact of endoscopic ultrasound（EUS）-guided sampling in gastroenterology： European Society of Gastrointestinal Endoscopy（ESGE） Clinical Guideline. Endoscopy， 2011， 43（10）： 897-912.endprint

[9] Suekane H， Iida M， Yao T， et al. Endoscopic ultrasonography in primary gastric lymphoma： correlation with endoscopic and histologic findings. Gastrointestinal Endoscopy， 1993， 39（2）：139.

[10] Kuo SH， Yeh PY， Chen LT， et al. Overexpression of B cell-activating factor of TNF family（BAFF） is associated with Helicobacter pylori-independent growth of gastric diffuse large B-cell lymphoma with histologic evidence of MALT lymphoma. Blood， 2008， 112（7）：2927-2934.

[11] 陳峻青. 胃惡性淋巴瘤診治現(xiàn)狀——日本《胃惡性淋巴瘤診療指南》首版解讀. 中國實用外科雜志， 2011， 31（11）：994-996.

[12] Tanaka T， Shimada K， Yamamoto K， et al. Retrospective analysis of primary gastric diffuse large B cell lymphoma in the rituximab era： a multicenter study of 95 patients in Japan. Annals of Hematology， 2012， 91（3）：383-390.

[13] Sohn BS， Kim SM， Yoon DH， et al. The comparison between CHOP and R-CHOP in primary gastric diffuse large B cell lymphoma. Annals of Hematology， 2012， 91（11）：1731-1739.

[14] Liu X， Fang H， Tian Y， et al. Intensity Modulated Radiation Therapy for Early-Stage Primary Gastric Diffuse Large B-Cell Lymphoma： Dosimetric Analysis， Clinical Outcome， and Quality of Life. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics， 2016， 95（2）：712-720.

[15] Kuo SH， Yeh PY， Chen LT， et al. Overexpression of B cell-activating factor of TNF family（BAFF） is associated with Helicobacter pylori-indipendent growth of gastric diffuse large B-cell lymphoma with histologic evidence of MALT lymphoma. Blood， 2008， 112（7）：2927-2934.

[收稿日期：2017-10-11]endprint