抗凝與出血：臨床決策的平衡與選擇

彭 斌，崔麗英,2

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科， 北京 100730 2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)中心， 北京 100730

抗凝藥物治療和預(yù)防血栓性疾病的有效性早已得到證實(shí)。然而，抗凝治療是一把雙刃劍，一方面可顯著降低血栓事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，另一方面則可能導(dǎo)致出血并發(fā)癥，嚴(yán)重者可致命。臨床實(shí)踐中存在醫(yī)師和患者過分顧慮抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)的現(xiàn)象，使抗凝藥物的使用率遠(yuǎn)低于預(yù)期，在我國尤其明顯[1]。對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的過分顧慮是影響抗凝藥物使用推廣的最重要因素，對(duì)抗凝治療進(jìn)行綜合評(píng)估，權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)抗凝治療管理，可在抗凝與出血之間找到平衡，作出合理選擇。

1 抗凝治療的評(píng)估

1.1 評(píng)估適應(yīng)證

在權(quán)衡治療風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，確定合適的治療人群是基本出發(fā)點(diǎn)，這既能使需要抗凝治療的患者接受有效治療，又能避免無需抗凝治療患者承擔(dān)不必要的治療風(fēng)險(xiǎn)。確定適宜治療人群要求臨床醫(yī)師掌握嚴(yán)格的抗凝治療適應(yīng)證。

開展血栓風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，評(píng)估相應(yīng)血栓風(fēng)險(xiǎn)是臨床確定抗凝適應(yīng)證的重要方法。盡管患者存在個(gè)體差異，但在疾病的治療原則上仍具有共性，這為確定基于人群的治療適應(yīng)證提供了可能。

以非瓣膜房顫患者的卒中預(yù)防為例，可根據(jù)卒中風(fēng)險(xiǎn)分層確定抗凝適應(yīng)證?；诖笮团R床研究，各國學(xué)者開發(fā)了多個(gè)評(píng)估量表，為臨床醫(yī)師在制定抗凝治療策略時(shí)提供了有效參考信息。年齡、女性、既往血栓事件、高血壓、心力衰竭、糖尿病和其他血管疾病是最常引用的指標(biāo)[2]，這些指標(biāo)進(jìn)行不同組合進(jìn)而形成多個(gè)評(píng)分量表，如ATRIA、CHADS2和CHA2DS2-VASc等。評(píng)分量表有助于識(shí)別房顫患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)是低度(<1%/年)、中度(1%～2%/年)還是高度(>2%/年)[3]。經(jīng)過臨床研究驗(yàn)證，這些量表對(duì)指導(dǎo)開展抗凝治療具有重要參考價(jià)值。以CHADS2評(píng)分為例，0分一般無需抗凝治療，1分可應(yīng)用華法林也可僅使用阿司匹林抗凝，2分及以上則需綜合抗凝治療預(yù)防卒中的發(fā)生[4]。

1.2 評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)

確定抗凝適應(yīng)證只是完成評(píng)估的第一步，臨床醫(yī)師在決定抗凝治療前必須對(duì)其出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，需在確定預(yù)防血栓事件的獲益明顯超過出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才啟動(dòng)抗凝治療。因此，客觀評(píng)估抗凝藥物的出血風(fēng)險(xiǎn)是非常重要的步驟。

口服抗凝藥物顱內(nèi)出血(intracerebral hemorrhage，ICH)的發(fā)生率約為0.3%～0.6%/年，其中46%～85%為腦實(shí)質(zhì)出血，13%～45%為硬膜下出血，1%～8%為蛛網(wǎng)膜下腔出血。30 d及90 d死亡率高達(dá)40%和65%[5- 7]。腦外大出血事件的發(fā)生率較高，為2.96%，上消化道出血發(fā)生率為1.5%～4.5%/年[8- 10]，患者因消化道出血導(dǎo)致的死亡率約為1%～13%[11]，由此可看出評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)的重要性。

HAS-BLED是目前臨床應(yīng)用最廣泛的出血評(píng)分量表，0～2分出血風(fēng)險(xiǎn)較低，≥3分出血風(fēng)險(xiǎn)增高[12- 13]，但HAS-BLED評(píng)分主要來源于口服華法林抗凝人群。新型口服抗凝藥ICH發(fā)生率顯著低于華法林，達(dá)比加群酯ICH發(fā)生率為0.23%～0.31%/年，阿哌沙班治療房顫患者ICH發(fā)生率0.33%/年，尚無類似HAS-BLED的可預(yù)測(cè)新型口服抗凝藥物出血風(fēng)險(xiǎn)的量表。

臨床實(shí)踐中可參考上述量表進(jìn)行評(píng)估，但這些量表提供的僅是決策參考，絕非決定因素，不能僅根據(jù)單次評(píng)分結(jié)果決定是否實(shí)施抗凝，HAS-BLED≥3分是出血風(fēng)險(xiǎn)增高的重要指標(biāo)，但并非是不使用或停用抗凝藥物的決定因素。HAS-BLED評(píng)分越高的患者往往發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)越高。如果患者發(fā)生血栓事件風(fēng)險(xiǎn)高，抗凝指征強(qiáng)烈，只要抗凝獲益大于出血風(fēng)險(xiǎn)，仍可使用抗凝藥物，而有效控制某些危險(xiǎn)因素(如血壓)，密切監(jiān)測(cè)并調(diào)整抗凝藥物，使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)控制平穩(wěn)，再次評(píng)估時(shí)HAS-BLED評(píng)分<3分，降低出血風(fēng)險(xiǎn)后使用抗凝藥物會(huì)更安全。

此外，應(yīng)客觀評(píng)估量表中變量所賦予分值的意義。臨床中會(huì)遇到很多高齡房顫患者，而年齡在HAS-BLED評(píng)分中僅賦值1分，實(shí)際上，隨著年齡增長，腦白質(zhì)疏松、微出血等危險(xiǎn)因素亦增加，均可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，HAS-BLED評(píng)分并不能真正反映高齡患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，需結(jié)合患者具體情況進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估和處理。

明確抗凝藥物與出血事件的關(guān)系，有助于緩解對(duì)抗凝藥物相關(guān)出血的過分焦慮。ICH是由于腦血管病變導(dǎo)致的，腦大血管病和小血管病導(dǎo)致的腦出血比例分別為15%和85%，大血管病變包括腦動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈畸形、動(dòng)靜脈瘺和靜脈畸形等，腦小血管病包括高血壓導(dǎo)致穿支動(dòng)脈透明質(zhì)變性及腦淀粉樣血管病等。這些因素才是導(dǎo)致腦出血的“罪魁禍?zhǔn)住?，口服抗凝藥物并非腦出血的直接病因，其僅是促進(jìn)和加重血腫擴(kuò)大的催化劑[7]。因此，預(yù)防抗凝藥物相關(guān)腦出血的核心是控制腦血管病等危險(xiǎn)因素，避免誘發(fā)腦出血?？鼓委煵⒉恢苯訉?dǎo)致消化道損傷，患者存在的消化道疾病是導(dǎo)致出血的根本原因。

2 制定抗凝治療方案應(yīng)注意的問題

針對(duì)不同患者，抗凝藥物種類、抗凝療程、聯(lián)合用藥可能出現(xiàn)的藥物間相互作用均不同，抗凝過程的質(zhì)量管理亦存在差異，均可能影響抗凝藥物相關(guān)出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此，在完成患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、制定抗凝治療方案的同時(shí)，需從多方面著手，盡量減少抗凝藥物相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)。

2.1 抗凝藥物的選擇

2.1.1 傳統(tǒng)抗凝藥物

在疾病急性期，如靜脈血栓形成期(包括腦靜脈血栓形成和外周靜脈血栓形成)，抗凝藥物多選用低分子肝素或普通肝素，歐洲卒中組織和我國顱內(nèi)靜脈血栓診治指南均推薦在急性期使用低分子肝素而非新型口服抗凝藥物[15- 16]。由于華法林可通過胎盤，因此對(duì)孕婦顱內(nèi)靜脈血栓的治療和預(yù)防也推薦使用低分子肝素而非華法林。但在長期的一級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防中多應(yīng)用華法林。

2.1.2 新型口服抗凝藥物

由于新型口服抗凝藥物在安全方面具有優(yōu)勢(shì)，歐美指南已較廣泛推薦其用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防。在房顫患者卒中的二級(jí)預(yù)防中，美國心臟病學(xué)會(huì)/美國卒中學(xué)會(huì)推薦使用華法林、阿哌沙班、達(dá)比加群酯預(yù)防非瓣膜房顫患者卒中復(fù)發(fā)?？紤]到臨床具體情況，其提出藥物的選擇需結(jié)合卒中風(fēng)險(xiǎn)、費(fèi)用、耐受性、患者意向、藥物相互作用及其他臨床指標(biāo)，包括INR、腎功能等[17]。

2.1.3 個(gè)體化選擇原則

由于新型口服抗凝藥物尚未在中國廣泛使用，結(jié)合實(shí)際情況，在我國卒中二級(jí)預(yù)防指南中，仍優(yōu)先推薦華法林，對(duì)伴有房顫的缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作患者，推薦使用適當(dāng)劑量的華法林口服抗凝治療，新型口服抗凝藥物可作為華法林的替代藥物，此外，選擇何種藥物應(yīng)考慮個(gè)體化因素[18]。

美國胸科協(xié)會(huì)2016年更新的靜脈血栓指南中，對(duì)于非癌癥患者出現(xiàn)的靜脈血栓或肺栓塞，新型口服抗凝藥物優(yōu)于華法林；但對(duì)于癌癥患者出現(xiàn)的靜脈血栓或肺栓塞(癌癥相關(guān)血栓形成)，低分子肝素優(yōu)于華法林及新型口服抗凝藥物[19]。

對(duì)于亞洲人群中常見的中重度二尖瓣狹窄或機(jī)械瓣膜患者，華法林仍是目前推薦的唯一預(yù)防卒中的抗凝藥物。新型口服抗凝藥物的有效性和安全性尚未得到證實(shí)[20]。

國內(nèi)外指南中，均將個(gè)體化選擇作為藥物治療的原則。近年來，“治療窗內(nèi)時(shí)間(time in therapeutic range, TTR)”概念有助于為個(gè)體化選擇提供依據(jù)。研究顯示， TTR可作為衡量華法林抗凝治療質(zhì)量的指標(biāo)，若TTR超過70%，則運(yùn)用華法林抗凝治療安全、有效[21]。但臨床上評(píng)估TTR存在一定難度，尤其在亞洲人群中難以得到TTR信息。因此，有研究者提出了SAMe-TT2R2評(píng)分，該評(píng)分包括性別、年齡、高血壓、糖尿病等既往病史、合并用藥、吸煙、種族等因素，有助于判定服用華法林房顫患者的抗凝治療質(zhì)量[22]。在亞洲人群中對(duì)SAMe-TT2R2進(jìn)行驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，評(píng)分0～2分與TTR≥70%具有較好相關(guān)性，提示患者可能從服用華法林中獲益；若評(píng)分>2，提示患者服用華法林獲益的可能性降低，需進(jìn)行宣教指導(dǎo)或增加監(jiān)測(cè)INR頻次及隨訪頻次，如能改進(jìn)，可繼續(xù)使用華法林，否則，出血風(fēng)險(xiǎn)將增加，建議換用新型口服抗凝藥[23- 24]。運(yùn)用SAMe-TT2R2指導(dǎo)抗凝藥物的選擇，比較客觀易行。并非一味提倡新型口服抗凝藥及排斥華法林的使用，而是強(qiáng)調(diào)改進(jìn)華法林使用過程中的質(zhì)量控制，提高在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用價(jià)值。

2.2 抗凝時(shí)機(jī)與療程

合理啟動(dòng)抗凝治療時(shí)機(jī)是降低抗凝藥物相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)不容忽視的問題。在不同疾病狀態(tài)，啟動(dòng)抗凝治療的時(shí)機(jī)和療程均不同，需結(jié)合患者具體情況決定。過早啟動(dòng)，可能欲速而不達(dá)；療程過長，可能過猶不及，適得其反。我國卒中/短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南推薦對(duì)伴有房顫的缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作患者，應(yīng)根據(jù)缺血的嚴(yán)重程度和出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，選擇抗凝時(shí)機(jī)。急性期使用抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，弊大于利，推薦應(yīng)用抗血小板治療。建議出現(xiàn)神經(jīng)功能癥狀14 d內(nèi)給予抗凝治療預(yù)防卒中復(fù)發(fā)，對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，則應(yīng)適當(dāng)延長抗凝時(shí)機(jī)[18，25]。

2.3 抗凝藥物劑量

抗凝藥物的劑量大小與出血風(fēng)險(xiǎn)高低密切相關(guān)。因此，在啟動(dòng)及維持抗凝治療時(shí)，選擇合適的劑量至關(guān)重要。

中國人法華林初始劑量為1～3 mg，可在2～4周達(dá)到目標(biāo)范圍。當(dāng)然，受年齡、肝功能、遺傳因素(CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性)等的影響，華法林劑量可將抗凝強(qiáng)度作為調(diào)整依據(jù)作相應(yīng)調(diào)節(jié)，使INR維持在2～3之間為宜[26]。

服用達(dá)比加群酯房顫患者ICH的發(fā)生率為0.31%/年(150 mg×2次/d)和0.23%/年(110 mg×2次/d)，與劑量相關(guān)[27]。對(duì)于亞裔非瓣膜房顫患者，若年齡>75歲、出血風(fēng)險(xiǎn)較高(HAS-BLED評(píng)分≥3)，應(yīng)將達(dá)比加群酯劑量降低(110 mg×2次/d)。達(dá)比加群酯、阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班等新型口服抗凝藥劑量亦需根據(jù)年齡、腎功能等作相應(yīng)調(diào)整[20]。

2.4 聯(lián)合用藥

抗凝治療期間，應(yīng)密切關(guān)注聯(lián)合用藥對(duì)療效的影響和可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)?？鼓幝?lián)合抗血小板藥可顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此，除非特殊情況，如急性冠狀動(dòng)脈綜合征等，應(yīng)避免華法林與阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板藥物聯(lián)合使用。許多藥物可干擾華法林吸收或代謝清除，使華法林療效受到影響。應(yīng)避免華法林與非甾體抗炎藥同時(shí)服用，保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶可顯著增強(qiáng)華法林對(duì)凝血酶原時(shí)間的延長作用，巴比妥、利福平和卡馬西平可抑制華法林的抗凝作用。如病情需要必須聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)注意調(diào)整劑量。

由于他汀類藥物在臨床應(yīng)用日益增多，應(yīng)適當(dāng)關(guān)注華法林與他汀類藥物聯(lián)合使用可能帶來的藥物相互作用。美國心臟病學(xué)會(huì)認(rèn)為根據(jù)臨床需要可聯(lián)合使用他汀類藥物與華法林，在開始使用他汀治療或更改他汀劑量時(shí)均應(yīng)密切監(jiān)測(cè)INR，聯(lián)合應(yīng)用有可能增強(qiáng)華法林抗凝作用，辛伐他汀影響較明顯，匹發(fā)他汀和阿托伐他汀對(duì)INR的影響最小[28]。

目前不建議新型口服抗凝藥物與利福平、苯巴比妥、卡馬西平和苯妥英等抗癲癇藥物聯(lián)合使用，與維拉帕米聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)將達(dá)比加群酯劑量減半，達(dá)比加群酯不能與決奈達(dá)隆聯(lián)合使用[20]。

2.5 其他影響因素

確定抗凝藥物的劑量時(shí)還應(yīng)考慮患者的營養(yǎng)狀態(tài)。在低蛋白血癥情況下，華法林蛋白結(jié)合率降低，游離華法林增加，可增加出血風(fēng)險(xiǎn)[29]。此種情況應(yīng)適當(dāng)降低華法林劑量。中草藥(如龜苓膏、丹參、當(dāng)歸等)和食物(魚油、芒果、豆奶等)也可能影響華法林的抗凝效果[26]。

2.6 抗凝治療的監(jiān)測(cè)

抗凝藥物監(jiān)測(cè)有助于維持療效與安全性之間的平衡，為適宜抗凝藥物及劑量的調(diào)整提供有效信息。

目前通過監(jiān)測(cè)INR來判斷華法林的抗凝強(qiáng)度并根據(jù)INR值調(diào)整藥物劑量，避免出血事件的發(fā)生。當(dāng)INR>3時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，應(yīng)調(diào)整其劑量避免出血：(1)310時(shí)，停用華法林，肌肉注射維生素K1(5 mg),6～12 h后復(fù)查INR，如患者具有出血高危因素，可考慮輸注新鮮冰凍血漿，凝血酶原濃縮物或重組凝血因子VII[26]。

理論上使用新型口服抗凝藥物時(shí)，無需常規(guī)監(jiān)測(cè)抗凝效果。但在某些特殊情況下，如用藥期間發(fā)生血栓形成、出血、需急診手術(shù)、肝/腎功能不全等情況時(shí)需要評(píng)估和監(jiān)測(cè)抗凝效果，指導(dǎo)調(diào)整抗凝藥物或使用拮抗劑等。目前臨床尚無簡易、可行且能直接反映抗凝作用的監(jiān)測(cè)方法。圍手術(shù)期止血工作組建議根據(jù)血藥濃度來決定是否使用新型口服抗凝藥物的拮抗劑，如達(dá)比加群酯血漿濃度≤30 ng/ml(或活化部分凝血活酶時(shí)間比值≤1.2)、利伐沙班≤30 ng/ml(或凝血酶原時(shí)間比值≤1.2)是安全的，無需使用拮抗劑[30]。

2.7 抗凝治療的質(zhì)量管理

盡管臨床充分評(píng)估了抗凝獲益與風(fēng)險(xiǎn)，并制訂出合理的抗凝方案，但抗凝效果仍很大程度上取決于抗凝過程中的質(zhì)量控制。許多患者在出院后或治療一段時(shí)間后即自行停止抗凝治療，血栓風(fēng)險(xiǎn)隨之增加，因此，推廣健康宣教，加強(qiáng)醫(yī)患溝通，重視危險(xiǎn)因素的控制，定期監(jiān)測(cè)，均有助于提高抗凝治療的依從性，降低出血等風(fēng)險(xiǎn)[1，31]。

3 抗凝藥物出血后處理

由于臨床情況復(fù)雜，即使經(jīng)多方評(píng)估和密切監(jiān)測(cè)，仍有部分患者會(huì)發(fā)生不同程度的出血事件。掌握出血后的處理治療原則，可減少出血帶來的繼發(fā)損傷。

不管使用何種抗凝藥物，處理原則均包括以下幾方面，一是盡快逆轉(zhuǎn)抗凝效果；二是整體處理，控制可能加重出血的原因，如血壓管理、停用某些合并用藥(如阿司匹林)等，必要時(shí)輸血等支持治療；三是?？铺幚?，如消化系統(tǒng)出血及ICH的處理等。

3.1 華法林相關(guān)出血

立即停用華法林，肌肉注射維生素K1(5 mg)，輸注新鮮冰凍血漿，凝血酶原濃縮物或重組凝血因子VII，隨時(shí)監(jiān)測(cè)INR[26]。

3.2 新型口服抗凝藥物相關(guān)出血

盡管新型口服抗凝藥物出血副作用顯著低于華法林，但早期由于缺乏特異的拮抗劑逆轉(zhuǎn)抗凝效應(yīng)，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。臨床多采用非特異方法，如使用凝血酶原復(fù)合物、活性炭吸附和血液透析等方法。

近年來，新型口服抗凝藥物拮抗劑的研究取得了較大進(jìn)展。在使用達(dá)比加群酯后發(fā)生急性消化道出血和腦出血的患者中，包括危及生命的出血，Praxbind?(idarucizumab,美國勃林格殷格翰)可快速、安全、有效地逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯的抗凝效應(yīng)[32]。其他新型口服抗凝藥物的拮抗劑也正在研制中，但這些新型口服抗凝藥物拮抗劑進(jìn)入我國并推廣使用尚待時(shí)日。

4 結(jié)語

臨床上不存在絕對(duì)安全的治療，在獲益的同時(shí)即面臨可能的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)適合抗凝治療的患者，如過分顧慮出血風(fēng)險(xiǎn)，則可能面臨缺血風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重的缺血事件同樣可能致命。啟動(dòng)抗凝治療不是一件容易的事，進(jìn)行客觀綜合評(píng)估、加強(qiáng)醫(yī)患溝通有助于作出合理的臨床決策。

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