驗前概率結合負荷試驗/影像學檢查在冠心病診斷中的應用價值

毛萍+董春明+呂方超+徐曉紅

[摘要]目前冠心病的發(fā)病率呈逐年增長并且呈現年輕化趨勢，無創(chuàng)的負荷試驗/影像學檢查在冠心病診斷及危險分層中的應用日益受到重視。對驗前概率（PTP）進行評估可以協助可疑冠心病患者選擇合適的無創(chuàng)檢查方案，避免過度檢查。本文對驗前概率評估和負荷試驗/影像學檢查以及如何結合兩者進行診斷冠心病做一綜述。

[關鍵詞]冠心??；驗前概率；負荷試驗；影像學檢查

中圖分類號：R5414文獻標識碼：A文章編號：1009_816X（2017）06_0415_05

doi：103969/jissn1009_816x20170601隨著人們生活模式的改變，冠心病發(fā)病呈逐年增長及年輕化趨勢，嚴重的威脅著人們的身體健康。對冠心病可疑人群進行危險分層，給予合理的臨床操作進行早期快速診斷，對于提高冠心病患者的生活質量、降低死亡率具有重要的臨床意義。傳統冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）是診斷冠心病的金標準，但其在減少冠心病患者漏診率的同時也帶來了過度醫(yī)療的問題，其診斷陽性率僅為20%～70%[1～3]。同時作為有創(chuàng)檢查，其昂貴的費用及并發(fā)癥也不容忽視。近年來，無創(chuàng)的負荷試驗/影像學檢查在冠心病診斷及危險分層中的重要作用被逐漸突顯出來，但是各種無創(chuàng)檢查方式也具有相應的局限性和不良反應，其臨床價值主要取決于檢查的敏感度、特異度、正確診斷后的潛在收益、假陽性診斷后的潛在危害及驗前概率（檢查前預測疾病可能發(fā)生的概率）。評估驗前概率（pre_test probability，PTP）可協助可疑冠心病患者選擇合適的無創(chuàng)檢查方案，避免過度檢查。本文就當前常用的驗前概率評估方法及無創(chuàng)負荷試驗/影像學檢查進行綜述。

1冠心病驗前概率評估

冠心病是一種多危險因素單一作用或聯合作用所致的慢性疾病。據2016年中國心血管病報告顯示，我國心血管疾病患者約29億，每年死于心血管疾病約300萬人，而冠心病是其中的常見類型[4]。對冠心病可疑人群進行驗前概率評估及危險分層，給予合理的檢查和干預，對降低冠心病的病死率，具有十分重要的臨床意義。

11冠心病危險因素：Framingham試驗是（弗萊明漢心臟研究）最早研究心血管疾病危險因素的臨床研究，它根據心血管疾病的傳統危險因素，如年齡、性別、高血壓、高血脂、吸煙狀態(tài)等，評估未來10年內發(fā)生“硬性冠心病”（hard CHD，指冠心病死亡或心肌梗死）的風險，評分風險<10%為低危，10%～19%為中危，≥20%為高危，即存在多項冠心病危險因素[5]。對于無癥狀患者，目前仍建議使用Framingham危險度評分法或冠心病等危癥概念進行評估，可將具有上述危險因素而無癥狀患者的冠心病預防范疇提升，加強對這類人群的干預，以有效降低不良心血管事件的發(fā)生率。

12冠心病驗前概率評估模型：冠心病患者的臨床癥狀多表現為胸悶胸痛，但具有個體差異性，典型的穩(wěn)定型心絞痛主要有以下3個特征：1）具有特定性質和位置（胸骨后胸痛）；2）由勞累、體力運動或情緒激動誘發(fā)；3）經休息或使用硝酸酯類藥物可于數分鐘至十數分鐘內緩解。如果符合以上3個特征中的2個則定義為不典型心絞痛，符合1個或均不符合則定義為非心絞痛性胸痛[6]。

對于有臨床癥狀的可疑冠心病患者，使用驗前概率評估可以提高負荷試驗/影像學檢查的準確性，避免不必要的檢查。目前應用較廣泛的驗前概率評估模型主要有兩種，分別是升級的Diamond_Forrester法（updated Diamond_Forrester method，UDFM）[7]和Duke臨床評分（duke clinical score，DCS）[8]。前者主要根據年齡、性別及胸痛方式對可疑冠心病患者進行驗前概率評估，較為簡便，以快速做出臨床決策。PTPUDFM=1/[1+e-（-437+004×年齡+α×性別+β×胸痛）]，α=134（男）或0（女），β=191（典型心絞痛）或064（不典型心絞痛）或0（非心絞痛型胸痛）；后者在上述基礎上增加了糖尿病、吸煙、高脂血癥，陳舊性心肌梗死、心電圖改變5個變量，但在驗前概率評估價值上，年齡、性別、胸痛方式仍處于主要地位。PTPDCS=1/（1+ea）[a=-（-7376+01126×年齡-α×性別-00301×年齡×性別+β×胸痛+2596×吸煙+0694×糖尿病+1845×高脂血癥+1093×陳舊性心肌梗死+1213×Q波+ 0637×ST_T變化+0741×陳舊性心肌梗塞×Q波-00404×年齡×吸煙-00251×年齡×高脂血癥+0550×性別×吸煙）]，>70歲的患者按照70歲（DCS的上限年齡）計算，α和β賦值同UDFM。根據模型公式可以計算患者的PTP，<15%為低PTP，15%～85%為中PTP，>85%為高PTP。高PTP可以認為患者有冠心病。

多項研究證明，兩種驗前概率評估模型在可疑冠心病人群中均具有較高的評估準確性。對多個歐美研究中心的數據進行回顧性分析發(fā)現UDFM和DCS模型的AUC分別高達082和078[7，9]。在臨床實踐中也表明，如果可以嚴格按照UDFM及DCS模型的方法計算PTP，那么將會有2/3的患者可以避免進行進一步不必要的心臟檢查[10]。多個臨床指南推薦用PTP對可疑冠心病患者進行評估，對有臨床癥狀者進行某項檢查以評估其是否患有穩(wěn)定型冠心病（SCAD）前先評估其罹患SCAD的可能性，根據該可能性及即將進行的檢查手段敏感度和特異度，決定是否進行該項檢查；UFDM及DCS是評估驗前概率的首選模型[6，11～13]。

然而在日本和中東地區(qū)的人群的研究中UDFM和DCS的AUC均<07[14，15]。我國中南大學學者賀婷等[16]對我國人群的研究發(fā)現UDFM診斷冠心病的靈敏度、特異度、正確率、AUC分別為328%、822%、543%、064；DCS則分別為611%、551%、611%、063。我國學者周伽等[17]通過臨床研究發(fā)現DCS比UDFM更適合我國人群PTP的估算。這可能是研究人群的差異以及兩個模型的局限性所導致的。部分患者雖然存在冠脈的狹窄，但是沒有任何胸痛的臨床表現，這會導致UDFM對PTP的高估[18]。同時UDFM也沒有考慮性別因素，會導致對女性患者PTP的高估[7]。而DCS是在一個具有較高患病率（168例患者中有106例CCA結果為陽性）的人群中建立的，其在一些研究中也被認為對PTP存在高估效應[8，9，19，20]。此外，我國學者周伽[21]研究了5743例我國患者后發(fā)現，GEM模型（genders extended model）較UDFM、DCS及GCM模型（genders clinical model）有更好的AUC（0861 vs 0765、0、772、0774），其它三種模型較之GEM都顯示了負的綜合判別指數（integrated discrimination improvement，IDI）（IDI分別為-03255、-03149、-02264、P均<00001，GEM的凈再分類指數也顯著高于UDFM、DCS及GCM（07152、05595、03195，P均<00001）。同時四種模型對CAD都存在高估效應[UDFM（擬合優(yōu)度H-Lχ2=13782），DCS（H-Lχ2=15670），GCM（H-Lχ2=5117） and GEM （H-Lχ2=2967）]。作者指出GEM模型尚需更多臨床數據檢驗，同時也需要建立適合我國人群的新模型。endprint

13冠狀動脈鈣化積分：研究顯示[22]，冠狀動脈鈣化積分（CAC）與冠脈狹窄程度及范圍密切相關。CAC診斷阻塞性CAD的敏感度和特異度分別為96%～100%、30%～58%[23]。在有癥狀的人群中的研究中，CAC對于排除阻塞性CAD的敏感度為98%，陰性預測值為99%[24]。DCS與CAC聯合較之單用DCS可以顯著提高阻塞性CAD的診斷性能[25]。

2常用的負荷試驗/影像學檢查

21冠狀動脈計算機斷層掃描血管造影（coronary computed tomography angiography，CCTA）：CCTA可從多角度對冠脈進行CT掃描和三維重建，在顯示冠脈形態(tài)、判斷冠脈狹窄程度、評估管壁結構及斑塊特征方面顯示出獨特的優(yōu)勢，同時CCTA對冠脈鈣化灶（CAC）較敏感，已成為檢出冠脈鈣化灶最可靠的方法之一。CCTA用于冠狀動脈診斷的準確性已被諸多研究所認可，其靈敏度約為85%～99%，陰性預測值約為83%～99%[26]。在EVASCAN研究中，CCTA的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、陽性和陰性似然比分別為91%、50%、68%、83%、182和018[27]。提示CCTA可有效排除嚴重冠心病，避免進一步有創(chuàng)性冠脈造影檢查。按照DCS計算PTP與CCTA聯合應用能夠有效提高CCTA的診斷準確性，并可以避免過度檢查[17]。中驗前概率亞組的理論驗后概率十分接近實際驗后概率（陽性：947% vs 936%，陰性：37% vs 40%）。但CCTA檢查成像質量受心率、呼吸等因素的影響，對于遠端細小血管的病變檢出率不高，對嚴重鈣化冠狀動脈狹窄的判斷尚存在局限性。在安全性方面，CCTA存在一定的電離輻射，且造影劑的使用可能引起過敏、造影劑腎病等不良反應。

CCTA被廣泛用于排除PTP為低到中等的患者是否患有阻塞性CAD。一項研究指出對于PTP<73%的患者，CCTA的作用傾向于排除CAD的診斷，對于PTP>73%的患者，CCTA的作用則為確診CAD[28]。有學者建議，在高PTP人群中也優(yōu)先進行CCTA檢查，這是因為在行冠脈造影檢查的人群中有50%的患者并沒有接受PCI治療[29]。

22平板運動試驗（exercise treadmill testing，ETT）：平板運動試驗具有經濟、安全、無創(chuàng)等特點，是診斷冠心病、同時進行運動耐量評估的一種常用方法，隨著運動量的增加，心肌耗氧量逐漸增高，刺激心肌最大限度的接近最大血液供應，誘發(fā)冠狀動脈供血的相對或絕對不足，在心電圖上表現為ST段的水平型或下斜形壓低。但這些心電圖異常改變并非冠狀動脈狹窄所特有，也會受到諸如性別、年齡、高脂血癥、高血壓、吸煙、糖尿病等危險因素的影響，產生假陽性結果。據文獻報道，ETT在男性中的靈敏度和特異度約為68%和77%，在女性中則為61%及70%[30]。Meta分析顯示國人中ETT的敏感度為59%～81%，特異度為55%～88%[31]。提示ETT試驗對冠心病具有中等診斷價值。在進行平板運動試驗的同時應綜合分析患者的年齡、性別、易患因素和臨床癥狀等以提高其診斷的準確性。在無癥狀人群中CCTA相比ETT提供更多的預后獲益，特別對于按ETTDuke評分分類的中高危組的患者。使用平板ETT分層可能有助于識別可從CCTA中獲益的無癥狀受試者[32]。

23超聲心動圖負荷試驗：超聲心動圖負荷試驗也是一種常用的無創(chuàng)性冠心病檢查方法，它主要靠運動/藥物負荷后加重原有缺血部位的心肌缺血，根據心肌節(jié)段性室壁運動異常來判斷心肌缺血發(fā)生的部位、范圍及程度。但是冠狀動脈血流量與室壁運動異常不成線性關系，只有當冠狀動脈血供減少50%以上時，超聲心動圖才能看見室壁運動異常。文獻報道，超聲負荷試驗檢測冠狀動脈病變的靈敏度為86%，特異度為81%，前者與冠狀動脈病變的嚴重程度和病變部位的形態(tài)有關[33]。同時，研究顯示，心超檢查發(fā)現冠脈病變的敏感性和心肌灌注顯像（87%）類似，但是特異性高于心肌灌注顯像（73%）；兩者的敏感度性均優(yōu)于單純的ETT（68%），特異度則無明顯優(yōu)勢（ETT特異度為77%）[33]。研究顯示超聲心動圖負荷試驗和冠脈造影聯合應用可以提供額外的預后價值[34]。

24負荷心肌灌注顯像（myocardial perfusion imaging，MPI）：MPI是利用心肌血流灌注顯像劑的示蹤特性，根據心肌細胞對顯像劑的攝取來反映局部心肌血流灌注狀況，了解心肌的供血和存活情況，探測心肌缺血的位置、范圍和程度，表現為心室壁局部放射性分布缺損或稀疏區(qū)。同時負荷-靜息MPI可以根據缺損的可逆性判斷心肌存活性，心肌壞死區(qū)表現為“不可逆性”缺損，心肌缺血區(qū)則表現為“可逆性”缺損。研究顯示，負荷-靜息MPI提示的“可逆性”心肌缺血是判斷冠心病預后的獨立預測因子；同時，負荷狀態(tài)下左心室心腔一過性擴大、負荷后左心室射血分數下降也是冠心病嚴重程度的指標之一，有助于對患者進行危險度分層、判斷預后，從而進行治療決策[35]。我國學者研究發(fā)現MPI診斷CAD的敏感度和特異度分別為658%、757%[36]。由于MPI與心肌細胞活性有關，其診斷冠心病的準確性可受某些心肌疾病或側胸壁脂肪影響，同時其不能顯示冠狀動脈解剖形態(tài)學改變，造成一定的假陽性和假陰性。CAC對發(fā)現冠狀動脈粥樣硬化、了解斑塊分布及診斷CAD有重要價值，但其無法評價冠狀動脈血流動力學變化，不能提供心肌細胞血流灌注等信息[22]。目前隨著SPECT/CT的廣泛應用，MPI聯合CAC可同機完成。研究發(fā)現MPI聯合CAC較之單用MPI使CAD診斷敏感度由658%提高到808%，同時聯用較之單用CAC敏感度由603%提高至808%，兩項檢查均陽性的患者CAD可能性大[36]。

25負荷心臟磁共振（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）：CMR已從形態(tài)學發(fā)展到功能診斷、心肌灌注顯像、心肌代謝診斷及MR冠狀動脈成像，被稱為“一站式”掃描。其中負荷MR心肌灌注顯像可誘發(fā)心肌缺血性改變，表現為灌注時間延遲和灌注缺損；同時，結合釓螯合劑心肌延遲掃描法，可用于判斷心肌活性，區(qū)分心肌缺血和心肌壞死，后者主要表現為“延遲強化”[37，38]。研究顯示，負荷MR心肌灌注成像對于冠狀動脈狹窄程度大50%的冠心病患者檢測的敏感度約為85%～93%，特異度約為67%～84%，同時其敏感度、特異度和準確性并不劣于MPI[39]。負荷MR心肌灌注成像結合MR電影成像、延遲心肌活性成像等技術還可以提供一系列的其他評估內容，如高空間分辨率的左右心室的功能、局部肌壁的功能（肌壁厚度及應變成像）、水腫和梗死成像等。其可作為冠脈造影的有效補充手段，評估狹窄冠脈供血心肌的血流灌注。此外，MR心肌負荷灌注成像還是一個強有力的預測具有胸痛癥狀或者懷疑為冠心病患者的不良事件發(fā)生情況的工具，對指導冠心病患者的治療和判斷預后具有重要作用[39，40]。endprint

根據上述常用負荷試驗/影像學檢查的研究結果，可對可疑冠心病患者進一步危險分層，以危險分層結果為基礎進行治療[11]。（1）低危：正常或接近正常MPI、正常超聲負荷試驗；（2）中危：輕中度左心室功能障礙、中度負荷誘發(fā)的灌注缺損、輕度負荷誘發(fā)室壁節(jié)段性運動異常；（3）高危：顯著左心室功能障礙、中度負荷誘發(fā)的灌注缺損>10%、負荷引起室壁節(jié)段性運動異常>3節(jié)段、異常左室收縮末期容積反應、低缺血閾值、多支血管病變。

然而，對于通過心臟負荷試驗進行事件風險分級的患者結局是否好于未進行事件風險分級的患者結局，目前暫無相關隨機對照試驗發(fā)表。

3驗前概率指導負荷試驗/影像學檢查

驗前概率可以對負荷試驗/影像學檢查的診斷準確性產生影響，根據貝葉斯公式（驗后概率=驗前概率×似然比），它是理論驗后概率的重要決定因素。同一項負荷試驗/影像學檢查，對于高驗前概率患者，得到陽性結果的可疑冠心病患者驗后概率相對較高，正確診斷后的潛在收益提高，而陰性結果亦可相對可靠地排除患冠心病的可能，不必進行進一步的檢查；對于低驗前概率患者，得到陽性結果的可疑冠心病患者較少，正確診斷后的潛在收益小，但是各項檢查的藥物不良反應或電離輻射等潛在危險卻同樣存在。因此，正確使用驗前概率評估指導可疑冠心病患者選擇合適的負荷試驗/影像學檢查，能夠提高實驗室檢查的準確性，避免不必要的檢查。

我們建議我國患者以DCS模型計算PTP。對于低PTP的患者，建議無需進一步檢查，排除功能性原因及其它原因；對于中PTP的患者，建議行負荷試驗/影像學檢查明確有無冠心??；對于高PTP的患者，建議直接行冠脈造影。

根據目前研究及指南推薦，具體檢查方案的建議如下[11，12]。對于PTP在15%～65%且LVEF≥50%的患者，建議行ETT試驗，其次考慮負荷影像學檢查（超聲、CMR、MPI）；對于PTP在65%～85%或LVEF<50%的無典型心絞痛的患者建議優(yōu)先行負荷影像學檢查（超聲、CMR、MPI），其次考慮ETT。若檢查結果不確定或者運動試驗陰性、缺血癥狀持續(xù)存在或影像學檢查與心電圖結果不符、影像學結果可疑陽性的適宜患者行CCTA檢查。對于PTP在15%～50%、預期成像質量較好的患者建議行CCTA檢查代替負荷影像學檢查；若結果不確定則再進行負荷影像學檢查（超聲、CMR、MPI）。建議既往有血運重建的患者優(yōu)先負荷影像學檢查。對于有心絞痛癥狀及PTP在15%～65%的患者，建議先不要服用抗缺血藥物治療，先行ETT或者負荷影像學檢查明確。建議只要條件允許應優(yōu)先行運動負荷試驗而非藥物負荷試驗。對于PTP<15%的患者，不建議進行CCTA或者負荷影像學檢查進行篩查。

總之，負荷試驗/影像學檢查是診斷冠心病、評價冠心病風險的重要無創(chuàng)檢查方法，結合驗前概率評估，對于提高冠脈造影陽性診斷率、制定合理的治療決策具有重要的臨床意義。

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（收稿日期：2017_9_28）endprint