治療痛風(fēng)的藥物經(jīng)濟學(xué)評價研究綜述

趙俊婷+陳永法

摘 要：系統(tǒng)的檢索了英文數(shù)據(jù)庫中針對治療痛風(fēng)的藥物經(jīng)濟學(xué)評價文獻，以了解國外對于痛風(fēng)治療的藥物經(jīng)濟學(xué)研究方法與結(jié)果，特別是近幾年的新藥研究。已有文獻顯示，國外針對痛風(fēng)治療的藥物經(jīng)濟學(xué)研究主要集中在一、二線治療方案上，采用的方法多為成本效果分析法和最小成本分析法，而且?guī)缀踔豢紤]直接成本，模型主要是Markov模型和決策樹模型。針對非布司他等新藥的研究文獻比較多，各個治療藥物或方案的成本效果性也是根據(jù)具體情況來定的。

關(guān)鍵詞： 痛風(fēng)；藥物經(jīng)濟學(xué)評價；治療藥物

中圖分類號：F24 文獻標(biāo)識碼：A doi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2018.03.050

1 前言

痛風(fēng)是一種常見的以代謝紊亂為特征的慢性高尿酸血癥，其定義為患者的尿酸濃度大于正常水平。痛風(fēng)也是一種因尿酸鹽沉積在骨液和其他組織而引起的關(guān)節(jié)炎。尿酸鹽的沉積與腎功能下降、肥胖、利尿劑或水楊酸鹽的使用都可能有關(guān)系。除了關(guān)節(jié)等身體的不適和尿酸濃度的升高，皮膚、皮下組織和腎臟等也會受到痛風(fēng)的影響，從而引發(fā)腎結(jié)石、尿酸鹽腎病等疾病。有研究發(fā)現(xiàn)，血尿濃度升高是2型糖尿病發(fā)生并且發(fā)展的獨立危險因素。痛風(fēng)已經(jīng)成為當(dāng)今世界各地普遍存在的疾病，發(fā)病率也逐年呈現(xiàn)上升趨勢。根據(jù)文獻顯示，我國十年來痛風(fēng)的發(fā)病率增加10到20倍，調(diào)查沿海城市以及內(nèi)陸的一些城市發(fā)現(xiàn)，成年人中13.19%的人尿酸濃度升高，其中1.14%被確診為痛風(fēng)，性別及年齡都是影響尿酸水平的重要因素，男性的尿酸濃度普遍高于女性，這與體內(nèi)激素調(diào)節(jié)以及生活習(xí)慣有分不開的關(guān)系。研究還顯示，痛風(fēng)普遍存在于年紀較大的人群中，這其實也是一個與衰老有關(guān)的疾病。研究者對江蘇省的4504名農(nóng)村居民調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其尿酸濃度偏高的概率高達11.9%，其中男性為15.7%，女性為8.6%，高嘌呤飲食、地區(qū)分布、飲酒、種族、社會地位等同樣也是影響尿酸水平的重要因素。從世界范圍來看，當(dāng)今歐洲有1500萬人患有痛風(fēng)，美國的患病人數(shù)為610萬人，患病率隨著年齡的增加而增加，男性高于女性，總體比例為3：1或4：1，發(fā)達國家40歲以上的男性患者居多，但隨著年齡的升高，患病的性別差距減小，部分原因是雌激素水平下降影響了尿酸的排泄。在英國，成人的患病率為2.5%。在西班牙，患痛風(fēng)的人數(shù)已經(jīng)超過了20萬。通過對國外痛風(fēng)疾病的調(diào)查，痛風(fēng)的發(fā)病率很可能與人口衰老、肥胖程度增加和飲食的變化有關(guān)。

無論是國內(nèi)還是國外，痛風(fēng)已經(jīng)嚴重的影響了人們的生活質(zhì)量，給社會和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。在美國過去的幾十年里，痛風(fēng)的患病率增加了3.9%，2003年美國男性痛風(fēng)患者的治療成本已經(jīng)高達270億美元，而如今治療痛風(fēng)的經(jīng)濟負擔(dān)更為沉重。在2008年的一項研究中發(fā)現(xiàn)，美國痛風(fēng)病人每年需花費3038美元。最近的一項報道顯示，美國痛風(fēng)病人每年的治療費用已經(jīng)高達25000美元，每人每年治療急性痛風(fēng)發(fā)作的費用為18000美元。2006年時，美國對八萬多痛風(fēng)病人進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，積極參與治療的患者比沒有治療的患者多花費3165美元。當(dāng)年治療痛風(fēng)的總成本已經(jīng)超過了200億美元，其中20%為治療的直接成本，但40億美元的直接成本也不是一個小數(shù)目，其實20%這個數(shù)字也是保守估計的，而間接成本同樣是治療痛風(fēng)的巨大經(jīng)濟負擔(dān)，患者因病曠工的天數(shù)會隨著患病率和短期致殘率的上升而增加。此外，關(guān)于治療痛風(fēng)還需要考慮吃止痛藥的健康風(fēng)險、抗炎藥的成本、護理人員費用和交通運輸費用等。

本文寫作目的主要是了解國外對于痛風(fēng)這種疾病治療藥物的經(jīng)濟學(xué)研究情況，重點在于研究方法與研究結(jié)果。藥物經(jīng)濟學(xué)評價是用經(jīng)濟學(xué)的研究方法，結(jié)合生物統(tǒng)計、流行病學(xué)等多學(xué)科的研究成果，全面的比較藥物的成本和效果，來實現(xiàn)全社會健康狀況的最大改善。最近幾年，對于治療痛風(fēng)的一些新藥，國外已經(jīng)用于臨床或者正在進行臨床后期觀察，預(yù)計不久之后我國也將上市使用，并根據(jù)情況考慮將其列入醫(yī)保目錄。其中新藥包括非布司他（febuxostat）、尿酸酶（uricase）、奧昔嘌醇（oxypurinol），國外對于非布司他的藥物經(jīng)濟學(xué)研究最為廣泛，與之對比的幾乎全部為別嘌醇，二者同是治療痛風(fēng)領(lǐng)域的一線藥物，相比之下，非布司他在有效性和安全性方面更具有優(yōu)勢。通過本文的研究，可以為今后痛風(fēng)的臨床治療提供參考，使醫(yī)療費用合理的同時可以最大程度的提高患者的生存質(zhì)量。

2 國內(nèi)外治療痛風(fēng)的藥物研究

我國2016年最新改版的痛風(fēng)治療指南提出，在痛風(fēng)的急性發(fā)作期，治療藥物為非甾體類抗炎藥或秋水仙堿來緩解癥狀，在痛風(fēng)患者進行降尿酸治療時，治療藥物為別嘌醇、苯溴馬龍、非布司他、丙磺舒等。別嘌醇和新藥非布司他是以抑制尿酸生成來控制尿酸濃度，而苯溴馬龍和丙磺舒是以促進尿酸排泄來控制尿酸濃度。從世界范圍來看，2006年，歐盟風(fēng)濕病協(xié)會提出第一個國際對于痛風(fēng)的診斷和治療建議，他們認為全世界范圍內(nèi)唯一都可以獲得的抗高尿酸血癥的藥物為別嘌醇，其療效與劑量有關(guān)。1965年，美國食品藥品管理局最先審批的治療痛風(fēng)的藥物就是別嘌醇。但近幾年傳統(tǒng)藥物不良反應(yīng)不斷出現(xiàn)，藥物依從性下降，一些新藥脫穎而出，2008年，歐洲藥品管理局審批上市新藥非布司他，2009年非布司他被美國食品藥品管理局審批上市，而隨后又有幾個新藥比如重組尿酸酶出現(xiàn)在了治療痛風(fēng)的領(lǐng)域，治療痛風(fēng)的新世界大門打開了。

根據(jù)國內(nèi)外現(xiàn)有文獻，一些藥物被很多研究者拿來進行藥經(jīng)評價，其中一部分是兩者對比來研究，比如非布司他和別嘌醇的對比，其中一些是單獨進行藥經(jīng)評價，比如非布司他、尿酸酶等。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，非布司他在安全性和有效性方面較別嘌醇更具有優(yōu)勢，且對于輕、中度腎功能不全者無需調(diào)整劑量，但價格昂貴。苯溴馬龍的安全性和有效性要優(yōu)于丙磺舒，但它們都不適合腎功能受損患者，并要從低劑量開始使用。

3 國外關(guān)于痛風(fēng)治療的藥物經(jīng)濟學(xué)評價

3.1 資料與方法

3.1.1 文獻檢索

分別在Elsevier、PubMed、Embase、Sinence Direct、Web of science等數(shù)據(jù)庫上檢索2000年至今的文獻，關(guān)鍵詞為：Gout、cost、cost-effectiveness、pharmacoeconomics、Allopurinol、Febuxostat等。

3.1.2 納入與排除標(biāo)準

納入標(biāo)準：優(yōu)先納入大規(guī)模隨機對照臨床試驗；

優(yōu)先納入研究時限較長、研究對象為亞洲人群的臨床試驗。

排除標(biāo)準：沒有提供原始數(shù)據(jù)或者不是隨機對照試驗；治療方案不符合入選標(biāo)準；沒有涉及尿酸濃度改變的文獻。

3.1.3 檢索結(jié)果

經(jīng)甄別篩選，最終得到10篇關(guān)于痛風(fēng)的藥物經(jīng)濟學(xué)研究文獻，其中6篇都是針對非布司他的藥物經(jīng)濟學(xué)評估，與之對照的藥物為一線傳統(tǒng)藥物別嘌醇；2篇是針對重組尿酸酶的藥物經(jīng)濟學(xué)評價；1篇是針對一種新的醫(yī)療服務(wù)方式，即病人服用藥物后將有隨訪咨詢顧問來鑒定病情并進一步解決服用藥品問題，所使用的藥物為別嘌醇；1篇是針對HLA-b*5801基因檢測，有研究表明，60%血液尿酸濃度的變化和基因有關(guān)，基因檢測是指對痛風(fēng)相關(guān)基因進行詳細的DNA序列分析，根據(jù)基因的序列差異將痛風(fēng)患者分為不同類型，例如別嘌呤醇藥物的超敏反應(yīng)人群、嘌呤代謝有障礙人群、尿酸排泄有障礙人群等。HLA-b*5801基因突變是導(dǎo)致別嘌醇超敏反應(yīng)高風(fēng)險因素，超敏反應(yīng)嚴重時將危及生命，因此通過HLA-b*5801基因檢測可規(guī)避此類風(fēng)險，所使用的藥物為別嘌醇與非布司他。

3.2 研究方法

藥物經(jīng)濟學(xué)評價的主要方法有：成本效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）、最小成本分析（cost-minimization analysis，CMA）、成本效用分析（cost-utility analysis，CUA）和成本效益分析（cost-benefit analysis，CBA）。需要強調(diào)的是，成本效用分析和成本效果分析在方法上十分相似，所以隨著藥物經(jīng)濟學(xué)的發(fā)展，目前不會嚴格區(qū)分效果與效用，而是把成本效用分析作為成本效果分析的子方法。在10篇針對痛風(fēng)治療方案的藥物經(jīng)濟學(xué)評價文獻中，有2篇采用的是最小成本分析法，研究者采用最小成本分析法，是由于采用不同藥物進行臨床試驗所產(chǎn)生的臨床差異沒有顯著差別，所以采用此研究方法。其余8篇采用的是成本效果分析方法，成本效果分析方法就是將不同干預(yù)措施投入的成本和得到的健康產(chǎn)出之間的差異合適的表示出來。

3.3 研究模型

在進行藥物經(jīng)濟學(xué)評價時，需要多種成本數(shù)據(jù)和臨床效果數(shù)據(jù)，但是不是所有數(shù)據(jù)都可以通過頭對頭試驗獲得，因此就引進了決策分析模型的使用，來評估超出試驗數(shù)據(jù)外的成本和效果，藥物經(jīng)濟學(xué)中比較常用的模型為Markov模型，其次還有決策樹模型。在10篇針對痛風(fēng)治療方案的藥物經(jīng)濟學(xué)評價文獻中，每一篇都采用了決策分析模型來進行經(jīng)濟評估，有7篇采用了Markov模型，有2篇采用了決策樹模型，有1篇采用了“backward induction”模型。

3.4 成本分析

在藥物經(jīng)濟學(xué)研究中，研究成本包括直接成本、間接成本和隱性成本三部分。直接成本是指用于藥物治療或者其他治療所花費的代價或資源消耗，包括直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本。間接成本是指由于傷病或者死亡所造成的工資損失。隱性成本是指因疾病引起的疼痛、生活與行動某些不便等。在本次研究的10篇文獻中，有6篇是從治療支付者的角度研究，故只考慮直接成本；有2篇是從國家衛(wèi)生系統(tǒng)角度研究，故只考慮直接醫(yī)療成本；有1篇是從國民健康保險付費方角度研究，故只考慮報銷后的直接醫(yī)療成本；有1篇是從全社會角度研究，故考慮所有成本，即直接成本、間接成本和隱性成本的總和。其中隱性成本對于各個患者差別不大，可忽略，另外一些研究者認為，患者年齡較大，均是退休人員，沒有工作，所以可以忽略間接成本，如收入的損失等。

3.5 產(chǎn)出測量

在藥物經(jīng)濟學(xué)的成本效果分析中，需要計算不同干預(yù)措施的成本和相應(yīng)健康產(chǎn)出之間的差異，然后采用合適的方法表示出來。通常作為結(jié)果指標(biāo)的是增量成本比（ICER），ICER能綜合反映出成本差異和效果差異。計算公式如下：

其實ICER實際意義就是方案A與B相比，多得到一個健康產(chǎn)出而需多付出的成本。成本效用分析與成本效果分析所用的方法基本相同，也是計算ICER來比較各方案，但在結(jié)果選擇指標(biāo)上二者有所不同。成本效用分析采用調(diào)整質(zhì)量生命年（QALY）這一固定產(chǎn)出單位，其通過對各個健康狀態(tài)賦予相應(yīng)的效用值，并使其和生存年數(shù)相乘所得的結(jié)果。QALY的計算公式為：

QALYs = Life years × Utility

QALY的取值范圍在0和1之間。目前QALY也作為成本效果分析的產(chǎn)出指標(biāo)

在10篇針對痛風(fēng)治療方案的藥物經(jīng)濟學(xué)評價文獻中，有8篇成本效果分析的產(chǎn)出指標(biāo)為增量成本效果比，其它兩篇最小成本分析法采用的是成本這一產(chǎn)出指標(biāo)。隨著對痛風(fēng)的研究深入，控制尿酸濃度已不完全是治療目的，因為尿酸濃度的改變不僅可引發(fā)痛風(fēng)的病癥，還有引起高血壓、糖尿病、腎病等一系列并發(fā)癥的風(fēng)險，所以要綜合評價患者的身體健康狀況。在所研究的部分文獻中，研究者采用了質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）這一產(chǎn)出單位。

3.6 結(jié)果評價

由于研究方法、研究角度、研究時間的不同，進行研究結(jié)果之間的直接比較很難。但綜合10篇英文文獻研究的結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)一般性研究結(jié)論。首先，傳統(tǒng)藥物別嘌醇與新藥非布司他和尿酸酶作為治療痛風(fēng)的一線或二線藥使用廣泛、療效好，不僅可以降低尿酸濃度，還可以提高患者的生存質(zhì)量；其次，與別嘌醇相比，非布司他普遍更具有成本—效果性，但在一些特定情況下或者特定地區(qū)例外，這主要是根據(jù)支付意愿來衡量的；最后，如果只比較藥物成本，別嘌醇更具有經(jīng)濟性，與非布司他、尿酸酶這些國外新藥相比在價格上更能使患者接受，但療效和安全性不及新藥。所以治療痛風(fēng)疾病所選擇的藥物要綜合各個情況來決定。

3.7 敏感性分析

藥物經(jīng)濟學(xué)評價中存在很多不確定性，所以需對研究結(jié)果進行敏感度分析，來確認結(jié)果的可信度，或是確定哪個變量對研究結(jié)果的影響比較大。不確定性可以來自患者的個體差異和屬性差異，或者模型參數(shù)和結(jié)構(gòu)的不確定性?；颊邆€體差異的不確定性不能使用隊列模擬來解決，而是需要單人模擬或微模擬，實施起來需大量臨床數(shù)據(jù)，目前該不確定性較難消除。而患者的屬性差異是由于年齡、性別、得病時間長短等因素造成的，主要通過亞組分析來解決，但數(shù)據(jù)缺乏和樣本量不足都會降低亞組分析的可信度，所以這種不確定性也難入考慮。

結(jié)構(gòu)模型的不確定性主要是對Markov模型中健康狀態(tài)進行分解來解決，該不確定性在分析時是需要考慮的。模型參數(shù)不確定性是由于模型中的參數(shù)來源于臨床試驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，估計過程中發(fā)生偏差是不可避免的，國外文獻中對這種不確定性研究比較多，常用的方法是單因素敏感性分析與多因素敏感性分析。單因素敏感性分析是研究單個變量變化對結(jié)果的影響，在計算時假設(shè)其它變量不變，其可以用暴風(fēng)圖表示。多因素敏感性分析是研究多個變量變動的相關(guān)性，多因素敏感性分析中最典型的是雙因素敏感性分析。但隨著科學(xué)的發(fā)展與研究的深入，目前處理這種不確定性的主要方法是概率敏感性分析（probability sensitivity analysis，PSA），PSA是采用各個參數(shù)取值的分布情況來進行的，主要方法為蒙特卡洛模擬，其不斷的進行聯(lián)合參數(shù)估計，記錄每次的成本和效果，最后通過結(jié)果估計結(jié)果的置信區(qū)間。

在所研究的文獻中，有4篇采用了單因素敏感性分析，分析的變量多為藥品價格、轉(zhuǎn)換概率等，有5篇采用了概率敏感性分析，對模型中所有變量變化進行分析，根據(jù)參數(shù)的分布來模擬結(jié)果的分布。

3.8 討論

研究方法決定著研究結(jié)果是否具有可靠性，在Eric JutKowitz等人的研究中，沒有使用一對一臨床試驗數(shù)據(jù)，因此沒法獲得相應(yīng)的療效、安全性以及資源使用等數(shù)據(jù)，所以研究者假設(shè)治療方案的生存率、不良反應(yīng)發(fā)生率以及疾病進展中無突發(fā)事件發(fā)生率相同，這些假設(shè)都有可能使試驗結(jié)果產(chǎn)生偏差。在Jackson T等人的研究中，提到的一些數(shù)據(jù)是基于已經(jīng)發(fā)表的文章的回顧，而不是全部來自實際的臨床試驗，因此在資源數(shù)據(jù)使用統(tǒng)計上也將會存在偏差，而這些偏差都將會對研究結(jié)果造成影響。

在文獻研究過程中，所使用的成本都是直接成本，而忽略掉了間接成本和隱性成本，盡管從支付者的角度來研究只需考慮直接成本，但也有從全社會角度來分析的，間接成本的損失是無法避免的。

4 結(jié)論與展望

目前治療痛風(fēng)的一線用藥為非布司他和別嘌醇，主要的二線用藥為別嘌醇、尿酸酶、苯溴馬龍，治療急性痛風(fēng)發(fā)作用藥為秋水仙堿和非甾體類抗炎藥。本文通過對國外十篇藥物經(jīng)濟學(xué)文獻進行研究總結(jié)得出，在治療痛風(fēng)領(lǐng)域，別嘌醇一直是傳統(tǒng)一線藥，其有效性要高于苯溴馬龍、丙磺舒等，而且可獲得性較高，但其安全性和有效性要低于新藥非布司他，非布司他已經(jīng)廣泛的在美國、歐洲等國家被用于痛風(fēng)的治療，因其較高的有效性和安全性而成為一線用藥，但非布司他的價格比較昂貴，在一些經(jīng)濟不是很發(fā)達的地區(qū)，治療費用已經(jīng)超出了意愿支付閾，所以這些地區(qū)仍選擇別嘌醇作為一線藥。重組尿酸酶也是治療痛風(fēng)的新藥，它首次出現(xiàn)在歐洲的治療領(lǐng)域，它是生物藥，具有免疫原性，因過敏反應(yīng)發(fā)生的頻率較高而沒有納入一線藥，但卻為治療痛風(fēng)藥物的研究開啟了一扇生物大門，相信在不遠的將來也會因其獨特的優(yōu)勢被廣泛使用。

目前，非布司他等一些新藥已經(jīng)進入了我國市場，但是并沒有被列入基本藥品目錄和醫(yī)療保險目錄，表明其安全、有效和經(jīng)濟性有待進一步考察和研究，希望可以多開展些國內(nèi)的臨床試驗，盡可能的尋找治療痛風(fēng)的最優(yōu)方案，比如可以考慮幾種藥物的聯(lián)合使用。我國目前的藥物經(jīng)濟學(xué)評價已經(jīng)逐步的標(biāo)準和完善，研究模型結(jié)構(gòu)也可以根據(jù)疾病情況和國內(nèi)臨床數(shù)據(jù)來進行更新，對于新藥非布司他等可以結(jié)合我國不同地區(qū)的實際情況考慮加入當(dāng)?shù)蒯t(yī)保目錄里，為痛風(fēng)的治療提供更多更好的選擇，使患者的生存質(zhì)量大幅度提升，為醫(yī)療從業(yè)者做決策給出參考，使醫(yī)療資源得到更優(yōu)化的分配。

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