氯化鉀-乙基纖維素骨架緩釋片的制備及處方工藝優(yōu)化

吳劍坤

(武漢工程大學(xué) 化工與制藥學(xué)院,武漢 430205)

鉀離子是機(jī)體細(xì)胞內(nèi)的主要陽離子,它參與體內(nèi)許多生理過程,如細(xì)胞代謝,維持細(xì)胞內(nèi)液滲透壓及酸堿平衡等,體內(nèi)鉀的缺乏可導(dǎo)致很多疾病.常用的補(bǔ)鉀方法是口服氯化鉀溶液,非緩釋氯化鉀片劑或食用含鉀食物,由于氯化鉀對(duì)胃腸道有刺激,可引起惡心、嘔吐及食欲不振,并可造成胃和十二指腸潰瘍.氯化鉀緩釋片是理想的藥用補(bǔ)鉀制劑,它能在胃腸道內(nèi)緩慢均勻地釋放藥物,在體內(nèi)產(chǎn)生平穩(wěn)的血藥濃度,避免血鉀過高的危險(xiǎn),且可延長(zhǎng)藥效,同時(shí)減少胃腸道的刺激性,降低不良反應(yīng).

1 材料和方法

1.1 材料及儀器

試驗(yàn)中使用的Wuester流化床,BZJ-360M II旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(上海立森機(jī)械儀器有限公司);752紫外可見分光光度計(jì)(上海精密科學(xué)儀器有限公司);ZRS-8R智能溶出試驗(yàn)儀(天津天大天發(fā)科技有限公司);BHX型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(南京科爾儀器設(shè)備有限公司);YD-IA片劑硬度測(cè)試儀(QZSHOW儀器廠),CS-2片劑脆碎度測(cè)試儀(QZSHOW儀器廠),粉末振實(shí)密度測(cè)試儀(VALUE公司),水分測(cè)定儀(力辰科技)等.

1.2 方法

1.2.1 氯化鉀-EC10骨架緩釋片的制備

依據(jù)每片1600 mg的處方,每片含1500 mg的氯化鉀,并以乙基纖維素10(以下簡(jiǎn)稱EC)作為緩釋材料,乙醇做粘合劑,氫化植物油做潤(rùn)滑劑.取處方量氯化鉀過60目篩,EC過80目篩并用分析純乙醇溶解,在流化床中原輔料按處方比例等量遞增制備氯化鉀-EC緩釋微丸;將氯化鉀-EC緩釋微丸和氫化植物油按處方比例等量遞增混合,采用19.6 mm×9.2 mm的橢圓沖頭壓制成片,片劑硬度控制在12～15 KP.

1.2.2 處方單因素實(shí)驗(yàn)

按照“1.2.1”方法,制備氯化鉀-EC緩釋片.期間,分別以EC增重比例(3%,4%,5%,6%,7%,8%)、增重5%EC與增重6%EC比例(2∶1、1∶1、1∶2)、氫化植物油增加比例(2.0%,2.5%,3.0%,3.5%)、壓片壓力(25,30,35 k N)為變量,進(jìn)行處方單因素實(shí)驗(yàn),考察這些變量因素對(duì)所制備的緩釋片釋藥行為的影響.

1)選取2%氫化植物油和30 k N壓力下,EC各增重比例溶出度結(jié)果如圖1所示.由于氯化鉀是水易溶藥物,EC是水不溶藥物.初始釋放時(shí),骨架的孔隙率也較低,大部分藥物被骨架物質(zhì)包裹,氯化鉀片在溶出過程中將形成大孔隙,從而使得氯化鉀在骨架內(nèi)與水接觸面變大,釋放變快[1-2].根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,單純的增加或減少EC包裹率是不能增強(qiáng)緩釋效果的,所以通過上述實(shí)驗(yàn)中緩釋效果較好的5%EC和6%EC的緩釋微丸按一定比例混合可以改變總孔隙率,從而改變緩釋效果.

圖1 EC增重3%～8%的溶出度圖

2)選取2.5%氫化植物油和30 k N的壓力,改變5%EC與6%EC比例,如圖2所示.

圖2 增重5%EC和增重6%EC 3個(gè)比例的溶出度

3)選取5%EC10和30KN壓力,氫化植物油各增重比例下緩釋片溶出度結(jié)果如圖3所示.

圖3 氫化植物油增重的溶出度

4)5%EC和2.5%氫化植物油,壓力變化下溶出度如圖4所示.

圖4 壓力變化下的溶出度

1.2.3 正交試驗(yàn)

依據(jù)處方單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果,采用正交試驗(yàn)進(jìn)一步篩選處方.以EC為主要緩釋材料,乙醇為粘合劑,選擇對(duì)EC-氯化鉀緩釋片溶出度影響較大的3個(gè)因素:增重5%EC與增重6%EC比例(A)、氫化植物油用量(B)和壓片壓力(C),按正交設(shè)計(jì)L9(34)做3因素3水平的實(shí)驗(yàn)篩選[3].采用綜合評(píng)價(jià)法,對(duì)各處方緩釋片于2 h、4 h、10 h等3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出度進(jìn)行評(píng)分,將評(píng)分結(jié)果加權(quán)相加后得出總分,最后采用方差和直觀分析法進(jìn)行分析.2 h、4 h、10 h累計(jì)釋放率(D%、E%和F%)分別以30%、60%和100%為基準(zhǔn),它們的權(quán)重系數(shù)定為1,得到計(jì)算公式:G=|D-30|*1+|E-60|*1+|F-100|*1.G值越小,因素水平越佳[4-6].

根據(jù)正交設(shè)計(jì)L9(34)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1.

表1 正交試驗(yàn)因素表

正交實(shí)驗(yàn)中,S反映的是設(shè)定的各因素對(duì)規(guī)定的評(píng)價(jià)指標(biāo)的影響程度,其數(shù)值越大,表明影響程度越大.實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,本文所選擇的3個(gè)因素其S值排序?yàn)镃＞A＞B,說明因素C即壓片的壓力在處方中的大小對(duì)緩釋片釋放度影響最大[7].依據(jù)評(píng)價(jià)指標(biāo)G值,各因素的水平優(yōu)劣排序分別為:因素A水平2＞1＞3、因素B水平1＞2＞3及因素C水平2＞3＞1,故EC10-氯化鉀骨架緩釋片最佳處方組成為A2B1C2.

圖5 正交試驗(yàn)9個(gè)實(shí)驗(yàn)的溶出度

1.2.4 緩釋片制備工藝重現(xiàn)性

依據(jù)每片1600 mg的處方,每片含1500 mg的氯化鉀,并以乙基纖維素10(以下簡(jiǎn)稱EC)作為緩釋材料,乙醇做粘合劑,氫化植物油做潤(rùn)滑劑.取處方量氯化鉀過60目篩,EC過80目篩并用分析純乙醇溶解,在流化床中原輔料按處方5%EC和6%EC分別制備EC-氯化鉀緩釋微丸;將5%EC-氯化鉀緩釋微丸和6%EC-氯化鉀緩釋微丸等比例混合后再加入2.5%的氫化植物油,用30 k N的壓力,采用19.6 mm×9.2 mm的橢圓沖頭壓制成片,片劑脆碎度控制在1%以內(nèi)[5,8].

由圖6可見,制備的3批次氯化鉀緩釋片具有明顯的緩釋效果,且以第1批次樣品為參比制劑,第1、2、3批樣品為受試制劑而計(jì)算得到的G值分別為20、19和17,平均G值為18.67,說明樣品批間差異小,重現(xiàn)性良好.

圖6 重現(xiàn)性實(shí)驗(yàn)的3個(gè)批次的溶出度

1.2.5 自制與市售緩釋片比較

測(cè)定按最佳處方制得的氯化鉀-EC骨架緩釋片與市售氯化鉀緩釋片的溶出度進(jìn)行比較.

將自制的氯化鉀-EC骨架緩釋片與市售氯化鉀緩釋片的釋放曲線進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn),到6 h時(shí),市售的氯化鉀緩釋片已釋放完全,而自制緩釋片才釋放80%左右,且之后緩慢釋放,12 h累計(jì)釋放度達(dá)100%(如圖7所示).可見,自制緩釋片比市售緩釋片的緩釋效果更好.

圖7 自制與市售緩釋片溶出度

2 結(jié)果與討論

高分子骨架緩釋片是緩釋劑型的一種,具有制備方法簡(jiǎn)便易行、工藝參數(shù)易于調(diào)控等優(yōu)點(diǎn)而得到了廣泛的應(yīng)用[9].乙基纖維素骨架片屬不溶性骨架片,氯化鉀屬水溶性物質(zhì).本文以乙基纖維素作為緩釋骨架材料制備的氯化鉀-乙基纖維素緩釋片成型性好[10].

從圖1可以看出,由于氯化鉀是水易溶藥物,EC是水不溶藥物.單一EC-氯化鉀緩釋片初始釋放時(shí),骨架的孔隙率較低,大部分藥物被骨架物質(zhì)包裹,氯化鉀片在溶出過程中將形成大孔隙,從而使得氯化鉀在骨架內(nèi)與水接觸面變大,閥值變大,釋放變快.根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,單純的增加或減少EC包裹率是不能增強(qiáng)緩釋效果的,所以通過上述實(shí)驗(yàn)中緩釋效果較好的5%EC和6%EC的緩釋微丸按一定比例混合可以改變總孔隙率,減小閥值,從而改變緩釋效果.

根據(jù)正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),做了9組正交試驗(yàn)自由度為2,從圖4和表1可以得出最佳的處方為A2B1C2.當(dāng)EC增重5%和6%的比例為1∶1,壓力控制在30 k N時(shí)EC-氯化鉀緩釋片的緩釋效果是最好的,而氫化植物油對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響較小,所以選擇2.5%的增重是可以節(jié)約輔料的用量.這里發(fā)現(xiàn)氫化植物油可以有效的改善脆碎度,將脆碎度控制在1%內(nèi).運(yùn)用DOE(實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì))和QbD(質(zhì)量源于設(shè)計(jì))理念,結(jié)合正交試驗(yàn),歸納出最終實(shí)驗(yàn)方案,使用EC作為緩釋骨架材料的時(shí)候用底噴技術(shù)包裹5%的EC,然后用流化床頂噴技術(shù)包裹6%的EC,最后將兩微丸以1∶1比例混合壓片制成3批次重現(xiàn)性完好的自制EC-氯化鉀骨架緩釋片,結(jié)果如圖5所示.將自制的EC-氯化鉀骨架緩釋片與市售氯化鉀緩釋片對(duì)比,釋放明顯優(yōu)于市售藥品.使用正交試驗(yàn)法進(jìn)行處方篩選和重現(xiàn)性實(shí)驗(yàn)時(shí),應(yīng)注意包衣操作中的一些工藝參數(shù),噴槍位置、噴氣壓力、噴液速率及包衣鍋轉(zhuǎn)速等,每次實(shí)驗(yàn)中應(yīng)盡可能保持一致,從而消除誤差.

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