原發(fā)性子宮內(nèi)膜漿液性癌17例臨床病理觀察

李 琛，徐 祎，張煒明，唐錦玲，張智弘，范欽和，王 聰

子宮內(nèi)膜漿液性癌(uterine serous carcinoma, USC)是子宮內(nèi)膜腺癌中罕見的組織學亞型，僅占子宮內(nèi)膜惡性腫瘤的5%[1]。 USC與占絕大部分的子宮內(nèi)膜樣腺癌相比，其在子宮惡性腫瘤中的病死率遠遠大于子宮內(nèi)膜樣腺癌，且缺乏足夠的臨床治療和預后信息[2]。USC具有特殊病理特征和臨床行為，需與常見的子宮內(nèi)膜樣腺癌鑒別。本文回顧性分析17例USC的臨床表現(xiàn)、組織病理形態(tài)、免疫表型，并復習相關文獻，探討其診斷及鑒別診斷，以提高對該腫瘤的認識水平，減少誤診，以便采取更積極、準確的治療方式。

1 材料與方法

1.1材料收集南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院2010年12月～2017年3月存檔的17例子宮內(nèi)膜腺癌，由3名高年資醫(yī)師采用雙盲法閱片，并復習臨床病史及影像學資料。

1.2方法與試劑標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水、透明、浸蠟、包埋、切片，二甲苯脫蠟和乙醇梯度脫水，蘇木精染色5 min，1%鹽酸乙醇1～3 s，0.5%伊紅液染色1～3 min，中性樹膠封固，光鏡觀察。免疫組化染色采用EnVision法，一抗p53、PTEN、ER、PR、WT1、CA125、p16、Ki-67均購自福州邁新公司。石蠟切片脫蠟、水化、自來水沖洗。具體操作嚴格步驟按試劑盒說明書進行。染色過程中設陰陽性對照。陽性對照用已知陽性切片，陰性對照用PBS代替一抗。免疫組化結(jié)果以胞質(zhì)或胞核有棕黃色顆粒沉著為陽性。

2 結(jié)果

2.1臨床特征患者年齡46～75歲，中位年齡59歲，臨床表現(xiàn)為絕經(jīng)期不規(guī)則陰道出血，部分患者有陰道流液。B超示異?；芈?、高回聲、低回聲或不均勻回聲，部分早期病例無明顯異常B超表現(xiàn)。CT可一定程度提示腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤分期。17例患者中，7例有子宮頸管侵犯，15例侵犯子宮肌層，2例病變局限在黏膜層；隨訪17例患者中，除1例患者未行根治術，其余均行全子宮+雙側(cè)附件切除，并盆腔淋巴結(jié)清掃及腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃，1例行閉孔淋巴結(jié)清掃，術中均行腹腔沖洗；其中3例有深部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(1例盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、1例腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、1例盆腔及閉孔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例淋巴結(jié)內(nèi)見砂礫體)；臨床分期：Ⅰ期10例，Ⅱ期1例，Ⅲ期6例。13例行5～6周期化療，其余4例未行化療，化療患者中1例行γ刀放療。1例胸水內(nèi)見腫瘤細胞，子宮病變不明顯，僅局限在黏膜內(nèi)，未行子宮及附件切除，僅行姑息對癥治療。9例術后19個月存活、1例術后12個月存活、3例8個月存活、2例分別于術后6、7個月死亡，2例失訪。

2.2病理檢查

2.2.1眼觀 17例送檢標本為子宮內(nèi)膜活檢標本或子宮根治標本，腫瘤最大徑1.5～8 cm，呈外生性(乳頭狀或息肉樣)或浸潤性生長，切面灰紅、灰白色，質(zhì)地脆，最大浸潤至子宮肌壁厚度的2/3。

2.2.2鏡檢 腫瘤組織周圍可見正常的絕經(jīng)期萎縮的子宮內(nèi)膜(圖1)。腫瘤組織呈管狀、乳頭狀或?qū)嵭耘帕校糠止芮缓Y孔狀，乳頭狀生長(圖2)，一種乳頭較寬大，另一種乳頭細小僅由幾個細胞組成，脫落至管腔，脫落的乳頭可融合成新的實性區(qū)。腺上皮排列擁擠，假復層樣，極向消失，細胞異型性明顯，胞質(zhì)多為嗜酸性，細胞核染色質(zhì)粗，部分病例空泡狀，圓形或橢圓形或不規(guī)則形，可見清晰的嗜酸性或嗜堿性單個核仁(圖3、4)，病理性核分裂象易見，壞死常見，可見沙礫體形成。

2.3免疫表型腫瘤細胞p53蛋白呈彌漫強陽性(圖5)，p16陽性(圖6)，PTEN部分陽性(圖7)，ER、PR大部分陰性(圖8)，WT1、CA125均陰性。Ki-67增殖指數(shù)40%～90%。

3 討論

USC是一種獨特的子宮內(nèi)膜癌，惡性程度高，早期可表現(xiàn)為高侵襲性，與子宮內(nèi)膜樣腺癌相比子宮外累及的可能性大，預后差。雖然其在所有子宮內(nèi)膜癌中所占比例不足10%，但復發(fā)及死亡的子宮內(nèi)膜癌患者中，超過50%的病例為USC。USC屬于Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌，其在臨床病理特征、免疫表型、分子遺傳學、臨床治療手段、預后等均與子宮內(nèi)膜樣腺癌(Ⅰ型)有不同程度的差異。

USC患者絕大多數(shù)為絕經(jīng)后女性，發(fā)病年齡60～70歲，50歲以下婦女少見[3]，其發(fā)生與雌激素、高血壓、糖尿病及子宮內(nèi)膜增生無關。臨床表現(xiàn)最常見為絕經(jīng)后子宮出血，還會出現(xiàn)腹脹、腹水和盆腔包塊。與子宮內(nèi)膜樣腺癌患者超聲檢查平均子宮內(nèi)膜厚度>5 mm相比，35%的USC患者≤5 mm，17%的USC患者約4 mm[4]。本組患者平均年齡62歲，其中有76%的患者發(fā)病時處于絕經(jīng)期。本組17例中子宮內(nèi)B超表現(xiàn)較復雜，從無明顯的改變到各種異?；芈暡灰?。病變子宮通常體積不大，局限性腫瘤多呈息肉樣，周圍殘存內(nèi)膜多萎縮菲薄，切面灰白色，可伴出血、壞死，微小腫瘤肉眼病變可不明顯。

USC組織學最具特征的表現(xiàn)為腫瘤細胞異型明顯，核級別高，上皮細胞一般呈復層排列，立方狀或低柱狀，核大、深染，核仁明顯。USC的組織結(jié)構最早報道呈乳頭狀生長，又稱漿液性乳頭狀腺癌，乳頭可表現(xiàn)為3種形態(tài)：(1)大而寬的乳頭，被覆上皮高度異型；(2)小乳頭呈簇狀，多位于大乳頭周圍，似脫落的花瓣；(3)腺管內(nèi)乳頭，由于腫瘤細胞生長較快向管腔內(nèi)乳頭狀突起。有研究表明腫瘤也可有其他結(jié)構形式，如腺管樣、實性等。單純性腺管型漿液性腺癌易誤診為子宮內(nèi)膜樣腺癌，部分腺體呈裂隙狀，可有囊性變或微囊性變。實體型漿液性腺癌腫瘤細胞呈實體性生長，胞質(zhì)豐富嗜酸。即使是腺管型和實體型，其內(nèi)也常伴或多或少的乳頭狀成分，有時需充分取材后才能發(fā)現(xiàn)。腫瘤周圍無病變的內(nèi)膜，多為萎縮形態(tài)，但也可以為增生的內(nèi)膜。USC的少見類型還可表現(xiàn)為伴廣泛砂礫體形成[5]。本組病例多為乳頭狀、腺管樣結(jié)構混合存在，1例伴有顯著實性區(qū)域，背景內(nèi)膜多為萎縮的子宮內(nèi)膜。

典型的USC中p53、p16過表達；ER、PR表達減少或陰性；PTEN常陽性。由于p53的過表達在USC中無特異性，需聯(lián)合使用免疫組化標記p53、PR、PTEN；p53過表達，PR甚少或無表達，并伴PTEN表達則支持USC的診斷[6-7]。90%的USC中表達p16，因此在p53陰性的病例中，p16可以作為替代診斷指標。在鑒別一些分化較差的子宮內(nèi)膜樣腺癌時，p16陽性常常提示為子宮內(nèi)膜樣漿液性癌。WT1在卵巢的漿液性癌中廣泛表達(70%～80%)，但在USC中較少表達(<20%～30%)[8]。因此，WT1在鑒別子宮漿液性癌是原發(fā)性或卵巢癌轉(zhuǎn)移性時有一定意義。

①②③④⑤⑥⑦⑧圖1 低倍鏡下腫瘤呈息肉狀隆起,周圍子宮內(nèi)膜呈萎縮性改變 圖2 腫瘤大部分呈乳頭狀生長,部分呈腺管狀 圖3 高度異型的腫瘤細胞,高級別核 圖4 腫瘤細胞具有明顯的核仁,豐富的嗜酸性胞質(zhì) 圖5 腫瘤細胞中p53呈強陽性,周圍散在正常子宮內(nèi)膜腺體呈陰性,EnVision法 圖6 腫瘤細胞中p16呈陽性,周圍散在正常子宮內(nèi)膜腺體呈陰性,EnVision法

活檢標本中子宮內(nèi)膜有時存在崩解，乳頭狀合體細胞化生和USC的前驅(qū)病變形態(tài)有一定的相似性。國外文獻[9]報道有子宮內(nèi)膜活檢中旺熾性乳頭狀合體細胞化生誤診為USC或疑為USC的報道。兩者的免疫組化表達有一定的重疊(ER表達降低、p53和p16表達增高)，但是乳頭狀合體細胞化生較低的Ki-67陽性率對于兩者的鑒別有幫助。另外，還需與以下惡性病變進行鑒別。(1)子宮內(nèi)膜樣腺癌：其與管腔型USC的鑒別較困難，前者平均年齡較小，子宮常增大，大多為彌漫型的子宮內(nèi)膜病變，多數(shù)為推擠性邊緣，肌層浸潤少見；腫瘤為腺管狀，排列擁擠，可融合成篩孔狀，乳頭狀結(jié)構極少見，間質(zhì)明顯減少或消失，細胞輕～中度異型性，腫瘤周圍為復雜性增生的內(nèi)膜。后者年齡多在60歲以上，子宮體積無明顯增大，腫瘤壞死明顯，核級別高，腺體裂隙樣，?？梢娒黠@的乳頭狀結(jié)構，腫瘤周圍多為萎縮的子宮內(nèi)膜。前者ER、PR均陽性，p53、p16均灶陽性；后者p53、p16均彌漫陽性，部分病例中陰性[10]。(2)透明細胞癌：與USC同屬Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌，組織學呈乳頭狀和管囊狀結(jié)構，常出現(xiàn)透明細胞及鞋釘樣細胞，胞質(zhì)豐富透明或嗜酸性，細胞也可呈扁平狀、立方狀。特殊染色PAS陽性，p53陽性率較低，Napsin A常呈陽性[11]。(3)子宮頸原發(fā)腺癌：鏡下見子宮頸原位腺癌應首先考慮子宮頸原發(fā)，此外子宮頸腺癌的發(fā)病年齡明顯低于USC，免疫組化標記子宮頸腺癌常表達CEA，部分病例HPV陽性。(4)未分化癌：無腺樣、乳頭狀結(jié)構，多為彌漫性生長，細胞體積常較大，泡狀核多見，可有橫紋肌樣分化，CK多為灶陽性，ER、PR均陰性。發(fā)病年齡比漿液性癌與子宮內(nèi)膜樣腺癌低。(5)轉(zhuǎn)移性腺癌：消化道腫瘤侵犯子宮通常從漿膜層浸潤，累及內(nèi)膜少見，消化系統(tǒng)相關的免疫組化標記可資鑒別，同時詳細詢問病史也非常重要。(6)惡性中胚葉混合瘤：由惡性上皮及惡性同源或異源間葉成分組成，上皮可為子宮內(nèi)膜癌的各種亞型，包括漿液性癌；肉瘤成分高度惡性。診斷漿液性癌前應充分取材，防止少量肉瘤成分的遺漏。

大多數(shù)早期或晚期USC的初期治療，均為外科手術探查和全面分期手術；且早期USC使用化療和放療能夠顯著提高生存率。目前，對于盆腔淋巴結(jié)清掃能否提高生存率尚有爭議，但大宗病例研究認為子宮頸癌國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)的分期是唯一獨立評價USC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有價值的指標，F(xiàn)IGO分期ⅠC期以上的盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯增高，因此對于USC患者淋巴結(jié)清掃非常必要[12]。最新文獻報道淋巴結(jié)清掃程度是顯著的預后預測因子[13]。USC中ER-α呈陽性與腫瘤更晚的分期和預后差相關。如USC的子宮內(nèi)膜活檢標本顯示ER-α與p53過表達時，提示可能存在子宮外病變[14]。

USC早期的診斷應引起重視，有文獻報道在活檢標本超過45%的USC初始誤診為子宮內(nèi)膜癌。術前明確腫瘤性質(zhì)決定臨床手術方案的選擇，當錯誤診斷為子宮內(nèi)膜腺癌Ⅰ型時，可能會低估腫瘤分期，手術保守。由于USCⅠ期患者轉(zhuǎn)移復發(fā)危險均遠大于其他子宮內(nèi)膜癌，因此在實際工作中對于診刮標本，識別早期USC及其癌前病變顯得尤為重要。當刮宮標本中出現(xiàn)可疑USC時，運用免疫組化法鑒別Ⅰ型或Ⅱ型子宮內(nèi)膜腺癌，且明確原發(fā)子宮或附件區(qū)累及均有必要性。

近年USC在分子生物學研究有很大進展，USC的基因異常以p53突變最常見，大宗病例的測序顯示76%的USC存在p53突變[15]。p53突變使其喪失抑制胰島素樣生長因子Ⅰ受體(insulin-like growth factor Ⅰ receptor, IGFⅠR)的功能，故針對IGFⅠR的分子靶向治療或許能使p53高表達的USC患者受益[16]；p16過表達被認為與p16INKA/Cyclin D-CDK/pRb-E2F路徑失調(diào)有關[17-18]。這些基因異常與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關，有望成為腫瘤標志物協(xié)助病理診斷及臨床治療。

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