頜骨促結締組織增生性纖維瘤2例臨床病理分析

田 亮，周瑋瑋，張曉玲，張 欣，郭效忠，苗志剛，邢榮格

骨促結締組織增生纖維瘤(desmoplastic fibromas, DF)是起源于結締組織罕見的骨原發(fā)腫瘤，組織學類似軟組織侵襲性纖維瘤病，可發(fā)生于任何骨中，頜骨是最常見的發(fā)生部位(22%～27%)，依次是股骨(15%)、骨盆(13%)、橈骨(12%)和脛骨(9%)[1]。本文現(xiàn)分析2例發(fā)生于頜骨的DF，分析其臨床病理特征、發(fā)病機制、診斷和鑒別診斷、治療及預后并復習相關文獻。

1 材料與方法

1.1臨床資料例1，患兒男性，4歲，因家屬發(fā)現(xiàn)頸部腫物伴疼痛不適1周余入院，大小如鴿子蛋，無明顯不適及疼痛。?？茩z查：右側頜下區(qū)見一腫物，質地中等偏硬，界限不清，于周圍組織粘連，無明顯活動度，觸之疼痛。既往體檢，無手術、外傷史。CT示：右側下頜骨體后部腫物向下突入頜下區(qū)，下頜骨體積增大，骨皮質缺損，周圍組織受壓變形、移位(圖1)。臨床行下頜骨腫物擴大切除術?；純盒g后半年發(fā)現(xiàn)頜下區(qū)再次腫脹。?？撇轶w：患者面型欠對稱，張口輕度受限，右側頜下區(qū)彌漫性腫脹，可見長約3.0 cm術后瘢痕，可觸及一腫物，大小5 cm×5 cm×3 cm，質地中等偏硬，界限不清，與周圍組織粘連，無明顯活動度，觸之疼痛，頸部兩側對稱，未觸及明顯腫大淋巴結?；颊咚煨杏蚁骂M骨纖維瘤擴大切除+右下頜骨切除。例2，患者男性，10歲，因右頰部無明顯誘因腫脹1個月余入院。?？茩z查：患者雙側面部欠對稱，右側面頰部隆起，范圍約4 cm，骨性硬度，無明顯壓痛，與皮膚不粘連，皮色正常，皮溫不高，張口度可。CT示：右側上頜骨見類圓形腫物，中心見軟組織成分，其內(nèi)結節(jié)樣骨化。遂行上頜骨腫物切除術。本組2例患者既往均體健，無手術、外傷，否認有遺產(chǎn)疾病史。

1.2方法骨組織經(jīng)脫鈣處理，組織標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規(guī)切片，HE染色。免疫組化采用EnVision法，抗體β-catenin、MDM2、SMA、S-100、BCL-2、CD34和Ki-67，均購自北京中杉金橋公司。

2 結果

2.1眼觀例1，骨組織1段，長8 cm，其上附牙齒見腫物，大7 cm×6 cm×5.5 cm,表面大部光滑，包繞骨組織(圖2)，腫物切面灰白、灰黃色、質韌、編織狀，局灶有出血(圖3)。例2，送檢不整形組織一塊，大4 cm×3 cm×1 cm，切面灰白、灰黃色，質韌，質稍硬。

2.2鏡檢2例組織學形態(tài)相似，腫瘤由梭形成纖維細胞和膠原纖維混合而成(圖4)，成纖維細胞雜亂排列，纖維背景中可見骨小梁結構(圖5)。核卵圓形～梭形，形態(tài)溫和，缺乏多形性和異型性，核仁不明顯，核分裂象罕見。周圍浸潤性生長，侵犯鄰近軟組織。

2.3免疫表型2例腫瘤細胞SMA、vimentin均陽性，β-catenin(圖6)核陽性，MSA、CD34、BCL-2、MDM2和S-100均陰性。例1的Ki-67增殖指數(shù)3%；例2的Ki-67增殖指數(shù)1%～2%。

2.4FISH檢測例1行FISH檢測未見MDM2基因擴增；例2未行FISH檢測。

3 討論

骨原發(fā)DF首次由Jaffe于1958年描述和命名，將其從軟組織侵襲性纖維瘤病中獨立出來[2]，命名較復雜，又稱為骨成纖維腫瘤、骨內(nèi)韌帶樣瘤、骨內(nèi)侵襲性纖維瘤病和骨硬化性纖維瘤。Enzinger等[3]報道嬰幼兒DF更具侵襲性，易誤診為纖維肉瘤,建議將5歲以內(nèi)的DF命名為浸潤性嬰幼兒纖維瘤病。Carr等[4]不提倡使用“浸潤性嬰兒纖維瘤病”一詞，由于嬰幼兒纖維瘤病生物學行為不確定，患者應采取積極治療。WHO(2013)骨腫瘤最新分類已將DF從良性腫瘤劃為骨的中間型纖維源性腫瘤，以強調(diào)其局部侵襲性生長和易于復發(fā)的生物學行為[5]。

3.1臨床特點骨內(nèi)DF臨床罕見，僅占所有骨腫瘤0.06%[6]。在頭頸部約86%發(fā)生在上頜骨，14%發(fā)生在下頜骨，發(fā)病年齡12個月～46歲，平均14歲，無明顯性別差異，本組病例均為男性，年齡偏小，上頜骨和下頜骨各1例。臨床無特征性癥狀，多表現(xiàn)為無痛性腫大、張口困難、面部不對稱、牙齒移位等，少見情況下出現(xiàn)病理性骨折，也可以無任何癥狀。本組2例均表現(xiàn)無痛性腫塊，面部不對稱，其中1例出現(xiàn)輕度張口困難，其余癥狀均不明顯。另外，頜骨DF患者可伴發(fā)哈馬頓瘤綜合征(hamartoneoplastic syndrome)——結節(jié)性硬化癥[7-8]，DF是該綜合征的口腔表現(xiàn)，本組2例均無上述綜合征表現(xiàn)。

3.2影像學特征X攝像多為溶骨性破壞，少數(shù)呈囊狀破壞，邊界不清，邊緣缺乏硬化。CT示囊狀膨脹性骨皮質破壞，骨內(nèi)見高密度影，周圍皮質變薄或消失。MRI增強示T2低密度信號磁共振成像。CT和MRI較X攝像更容易評估皮質的連續(xù)性。CT和MRI對于區(qū)分軟組織纖維瘤病繼發(fā)骨侵犯還是骨促結締組織纖維瘤軟組織浸潤有幫助，也為臨床確定病變的大小和切除范圍。

3.3發(fā)病機制目前，DF發(fā)病機制仍不清楚，可能與創(chuàng)傷、內(nèi)分泌因素、遺傳缺陷或多因素致病相關[9-10]。大部分學者認為DF與軟組織韌帶樣瘤發(fā)病機制相似，F(xiàn)ISH檢測發(fā)現(xiàn)DF也存在8號染色體三體畸形和20號染色體非選擇性畸變[11]。APC/β-catenin-Wnt信號通路也與DF發(fā)病相關，但較其在軟組織韌帶樣瘤致病作用弱[12]。Flucke等[13]研究發(fā)現(xiàn)CTNNB1基因在7例頭頸部韌帶樣瘤和DF之間存在異質性，認為骨促結締組織增生性纖維瘤或許是獨立疾病，尚需增加樣本量進一步證實。

3.4組織學特征眼觀：腫瘤類似于軟組織的韌帶樣纖維瘤，切面灰白色，質地較硬，邊界不清。鏡檢：在玻璃樣變的膠原纖維束背景下有少量梭形纖維母細胞及肌纖維母細胞，細胞無明顯異型性，核分裂象罕見，腫瘤浸潤周圍軟組織。周邊可見非腫瘤性骨小梁結構。免疫表型：目前，DF還無特異性和可靠性的抗體，應聯(lián)合多種標志物進行鑒別診斷。DF中SMA、vimentin均陽性，MSA、CD34、BCL-2和S-100均陰性，Ki-67增殖指數(shù)常常<5%。2002年β-catenin首次報道在腸系膜侵襲性纖維瘤病中表達(核著色)，大部分韌帶樣瘤和深在性纖維瘤病也呈陽性[14]。近年許多研究發(fā)現(xiàn)β-catenin在頜骨DF中呈陽性，可作為DF輔助診斷標志物，但也有研究發(fā)現(xiàn)在部分病例中呈陰性[15]。因而，β-catenin能否成為診斷DF有價值免疫組化指標尚存在爭議，需進一步研究證實。本組病例β-catenin均呈陽性。

①②③④⑤⑥

圖1CT示右側下頜骨體積增大，局部骨皮質變薄，周圍組織受壓、移位圖2腫物切除標本圖3腫物切面灰白、灰黃色，質韌，編織狀，局灶出血圖4腫瘤由梭形成纖維細胞和膠原纖維混合雜亂排列，核無異型性，核分裂象罕見圖5梭形成纖維細胞和膠原纖維背景中見骨小梁結構圖6腫瘤細胞β-catenin核陽性，EnVision法

3.5鑒別診斷

3.5.1與DF鑒別的惡性腫瘤 (1)高分化纖維肉瘤：腫瘤由梭形成纖維細胞組成，在膠原性間質背景中排列成束，一般排列成“人”字結構，而DF常雜亂排列。核具有多形性，核深染，核仁明顯，核分裂象常見，放射學檢查無多囊性改變。免疫組化標記vimentin強陽性，β-catenin多為胞質陽性而非核陽性。(2)髓內(nèi)高分化骨肉瘤：髓內(nèi)纖維骨性病變，不規(guī)則骨小梁被纖維性梭形細胞分開，間質膠原少，梭形細胞為成纖維細胞樣，核細長，核有異型性和多形性，核仁明顯。放射學檢查有成骨性改變，DF無腫瘤性成骨。免疫組化標記MDM2陽性，F(xiàn)ISH檢測可見MDM2基因擴增，Ki-67增殖指數(shù)10%～37%，高于DF[16]。

3.5.2與DF鑒別的良性腫瘤 (1)纖維性結構不良：腫瘤細胞多少不一，由成纖維細胞、梭形細胞排列成席紋狀結構，伴不等量的纖維膠原性間質。常伴有不成熟的編織骨，周圍缺乏骨母細胞，纖維背景中呈不規(guī)則的編織骨及字母型的骨小梁。而DF病灶周圍界限不清，浸潤性生長，不含有編織骨。(2)非骨化性纖維瘤：腫瘤間質富于成纖維細胞，有時形成席紋狀結構，含多少不等的黃色瘤細胞、巨噬細胞和多核巨細胞。放射學檢查示皮質偏心性溶骨性病變，伴有界限清楚地硬化性邊緣。而DF腫瘤邊界不清，細胞成分單一，間質見致密的膠原纖維。(3)肌纖維瘤?。河址Q嬰兒先天性肌纖維瘤病，多發(fā)性皮膚和軟組織病變，顯示雙相結構，周邊區(qū)域為肥胖的梭形細胞呈束狀或漩渦狀生長，病變中心為卵圓形細胞和鹿角樣血管結構。免疫組化標記SMA和MSA均陽性。(4)牙源性纖維瘤：多發(fā)生于上頜前牙至磨牙區(qū)域，女性多見，組織學富于細胞的纖維性腫瘤，纖維組織中見少量的牙源性上皮巢。

3.6治療及預后骨內(nèi)DF少見，目前尚無統(tǒng)一的治療標準，手術擴大切除是治療首選，對于不能完整切除的患者，可選擇化療、放療和(或)激素治療。對于年輕患者，頜骨切除后可行非血管化肋骨移植重建術，提高患者生活質量和美觀需求[17]，DF雖歸入中間型腫瘤，局部往往浸潤性生長，但不轉移，如果手術切除不充分或保守切除，極易復發(fā)。擴大切除術后復發(fā)率達20%～40%，刮出術高達70%，腫瘤細胞越豐富復發(fā)率越高[18]。本組2例患者術后分別隨訪半年和1.5年，病情穩(wěn)定，未見復發(fā)，繼續(xù)定期隨訪。

總之，在臨床診療過程中，頜骨侵襲性病變需考慮鑒別診斷，尤其是兒童患者。由于病例數(shù)有限，目前診療指南尚未統(tǒng)一，需積累更多病例進一步分析。

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