急性白血病診療的費用效果分析研究進展

劉 馮 秦小虎 肖丁華

急性白血病是一種惡性血液腫瘤疾病，可發(fā)生于男女各年齡段，常見于兒童青少年，化療與造血干細胞移植是急性白血病的主要治療方法，預后不佳，死亡率高，門診、住院等診療費用高，給患者家庭帶來巨大的心理壓力和經(jīng)濟負擔，使社會勞動力健康成本上升。近年來，隨著新的檢查和治療方法的推廣，如白血病的免疫學分型、細胞遺傳學及分子生物學檢測，新型藥物治療，干細胞治療，血細胞分離機等應(yīng)用，血液病的診療費用，尤其急性白血病的診療費用遠超過普通疾病，并且對于患者治療依從性、積極性以及診療效果產(chǎn)生巨大的反作用。以往的血液病研究集中于急性白血病診療方法的療效及預后等方面，對于急性白血病診療方案的費用效果分析較少，國內(nèi)關(guān)于血液病診療的費用效果分析方面文獻綜述報道較少。目前國內(nèi)外針對急性白血病診療的費用效果分析，主要集中于急性白血病的治療方法、并發(fā)癥等方面，現(xiàn)綜述如下。

1 住院診療的費用效果分析

住院診療的費用占急性白血病患者整個診療費用的比例最大，因此，探討急性白血病患者住院費用的構(gòu)成特點很有意義。住院診療包括實驗室檢查，影像學診斷，住院床位，血液制品，藥物如化療藥、抗感染藥物等。兒童白血病大多數(shù)為急性白血病，蘭州大學醫(yī)學院的一項研究[1]表明，白血病患兒的日均住院費用、人均住院費用、人均住院天數(shù)總體均呈逐年增長趨勢，年度變化百分比分別為6.15%、17.49%、10.66%。各項住院費用中，綜合服務(wù)費的關(guān)聯(lián)系數(shù)和關(guān)聯(lián)度最小，藥品費的關(guān)聯(lián)度最大。關(guān)聯(lián)度的順位由小到大依次為綜合服務(wù)費、治療費、診斷費、血費、藥品費。其中血費波動較大，結(jié)構(gòu)變動貢獻率為25.91%，其次是藥品費，結(jié)構(gòu)變動貢獻率為25.57%，二者的貢獻率累計為51.48%?？梢姡幤焚M和血費是住院費用的主要影響因素，使白血病患兒診療費用增加且逐年增長。政府部門應(yīng)當采取多種措施，減輕白血病患兒的經(jīng)濟負擔。國外有類似的研究[2]，一項關(guān)于兒童及青少年急性淋巴細胞白血病的治療相關(guān)費用包括通貨膨脹、住院天數(shù)和住院費用等方面的回顧性分析顯示，復發(fā)后干細胞移植患者醫(yī)療費用顯著高于非移植相關(guān)患者。

2 病因預防的費用效果分析

環(huán)境因素往往與急性白血病有明顯相關(guān)性。美國加州一項關(guān)于兒童癌癥包括白血病、淋巴瘤等的研究[3]表明，減少環(huán)境因素的暴露，可以減少兒童癌癥包括白血病和淋巴瘤的發(fā)病及經(jīng)濟負擔。

3 檢測方法的費用效果分析

一項納入334例成人患者的隊列研究[4]表明，應(yīng)用FISH 檢測細胞是否存在不良核型的表達，有利于急性髓細胞白血病患者結(jié)合危險分層和選擇治療方案，減少醫(yī)療費用。

4 并發(fā)癥的費用效果分析

4.1 并發(fā)院內(nèi)感染 急性白血病患者免疫功能低下，加上長期化放療以及各種侵入性操作等，極易發(fā)生醫(yī)院感染。院內(nèi)感染是急性白血病診療過程中最常見、最重要的并發(fā)癥。王書會等[5]回顧性調(diào)查362例急性白血病患者，采用1∶1 方法分為感染組與非感染組，各181例，研究表明，醫(yī)院感染發(fā)生后加重了患者的經(jīng)濟負擔，并且因患者年齡段不同而導致直接經(jīng)濟損失有所差異。醫(yī)院感染所致的直接經(jīng)濟損失不僅包括患者住院時間延長，還可導致住院費用增加，該研究發(fā)現(xiàn)，醫(yī)院感染所致的急性白血病患者住院天數(shù)延長11 天，感染組患者平均住院天數(shù)是非感染組患者的2.1 倍，有統(tǒng)計學差異，與其他研究[6]結(jié)果一致。急性白血病患者發(fā)生醫(yī)院感染后，患者各項住院費用均高于非感染組。在總的住院費用構(gòu)成中，各項住院費用構(gòu)成比差異較大，以西藥費構(gòu)成比最高，這與以往研究[7]結(jié)果一致，可能與抗菌藥物使用有關(guān)。進一步研究[8]發(fā)現(xiàn)，急性髓細胞白血病組的總費用、床位費、診療費、化驗費、治療費、西藥費、中藥費、輸血費、護理費絕對值均高于急性淋巴細胞白血病組，但差異無統(tǒng)計學意義。

4.2 并發(fā)口腔及牙齒損害 急性白血病患者發(fā)生口腔及牙齒損害較為常見，常由于疾病本身和化療引起。有研究[9]指出，急性白血病患者發(fā)生口腔感染后導致住院天數(shù)延長，住院費用增加，加重了患者的經(jīng)濟負擔。國外研究[10]證實，急性淋巴細胞白血病的長期生存患者（兒童時期發(fā)病長期生存7～40年），在化療后伴有牙齒損害導致年度醫(yī)療費用高。

4.3 并發(fā)癥應(yīng)用抗感染藥物 急性白血病患者粒細胞減少期極易并發(fā)感染，常應(yīng)用抗感染藥物防治感染，其中碳青霉烯類藥物和抗真菌類藥物防治效果好、費用高。研究者顏魯青[11]應(yīng)用費用-效果分析比較亞胺培南與美羅培南治療急性白血病粒細胞減少期并發(fā)肺部感染，認為美羅培南治療急性白血病粒細胞減少期并發(fā)肺部感染的藥物經(jīng)濟學優(yōu)勢明顯。韓國一項納入419例急性髓細胞白血病及骨髓異常綜合征患者，配比100 對的回顧性病例研究[12]中發(fā)現(xiàn)，從費用效果角度，泊沙康唑比氟康唑或伊曲康唑更有益于預防血液惡性腫瘤的侵襲性真菌病。

5 治療方法的費用效果分析

5.1 主要治療方法

5.1.1 急性淋巴細胞白血病治療藥物 目前兒童非高危組急性淋巴細胞白血病預后良好，占能堅持治療者的80%左右，但治療失敗率仍較高，治療失敗主要是因為經(jīng)濟負擔而放棄或不能堅持治療。羅學群等[13]分析化療方案的不同強度和住院治療費用的關(guān)系，得出對低收入家庭兒童的治療有現(xiàn)實意義的結(jié)論，低強度“經(jīng)濟”方案治療兒童非高危組急性淋巴細胞白血病似能達到合理的無病生存率和無事件生存率。大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）常用于兒童急性淋巴細胞白血病全身鞏固治療和髓外白血病預防。張華年等[14]研究發(fā)現(xiàn)，24h 組第24h 達到胞外所需甲氨蝶呤濃度的比率顯著高于12h 組；兩組之間毒性作用無顯著性差異；并不顯著增加鞘內(nèi)注射化療使用次數(shù)、患兒住院時間及治療費用?？梢?，24h 持續(xù)靜脈滴注用藥方案具有重要臨床價值，顯著增強甲氨蝶呤的抗白血病作用，提高白血病治療遠期療效，但不顯著增加甲氨蝶呤的不良反應(yīng)及住院患兒的治療費用。培門冬酶是一種我國自主生產(chǎn)的新型門冬酰胺酶制劑，不但保留了左旋門冬酰胺酶（L-ASP）所有藥理活性，而且提高了作用效果，延長了半衰期，降低了免疫原性，克服了過敏毒性。徐燕等[15]研究證實，與左旋門冬酰胺酶相比較，基于培門冬酶的化療治療急性淋巴細胞白血病和惡性淋巴瘤的臨床療效比較好，安全性較高，過敏反應(yīng)發(fā)生率低，完整完成治療劑量，保證了臨床療效，顯著縮短住院時間，治療總費用相對較低。長春花堿類植物性抗腫瘤藥物主要包括長春堿（VLB）、長春新堿（VCR）與長春地辛（VDS），已經(jīng)被廣泛運用于化學治療。近年研究[16]提示長春新堿與長春地辛治療兒童急性淋巴細胞白血病的近期和遠期療效相當, 但長春地辛較長春新堿不良反應(yīng)發(fā)生率低，持續(xù)緩解期治療相關(guān)死亡率低，住院費用減少。

5.1.2 急性髓細胞白血病治療藥物 急性髓細胞白血病的誘導化療常用蒽環(huán)類抗生素加阿糖胞苷（Ara-C），最常用的蒽環(huán)類抗生素是柔紅霉素（DNR）；而伊達比星（IDA）是新一代的蒽環(huán)類抗生素。2016年一項研究[17]顯示IA 組有效率和完全緩解率均高于DA 組（86.67%vs69.44%，60.00%vs30.56%），雖然伊達比星的費用遠高于柔紅霉素，IA組患者住院總費用顯著高于DA 組，但費用-效果分析顯示IA 方案優(yōu)于DA 方案，即與阿糖胞苷聯(lián)用時，伊達比星與柔紅霉素相比更為經(jīng)濟、有效。大劑量阿糖胞苷和蒽環(huán)類藥物目前是國內(nèi)對于緩解后的成人急性髓細胞白血病患者普遍采用的鞏固治療方案[18]。2006年臺灣的一項研究認為遺傳學分組為中低危組的成人急性髓細胞白血病患者，鞏固治療期間接受大劑量阿糖胞苷治療的費用-效果優(yōu)于自體干細胞移植治療[19]。2011年針對國內(nèi)大型醫(yī)療機構(gòu)臨床資料的分析顯示[20]，在中國大陸地區(qū)緩解后接受大劑量阿糖胞苷治療平均年度總費用是家庭平均收入的8.24 倍，而在中國臺灣地區(qū)則僅為1.6 倍[20,21]。

5.1.3 急性早幼粒細胞白血病治療藥物 急性早幼粒細胞白血病(APL)具有不同于普通急性髓細胞白血病(AML)的生物學和臨床特征及特色治療藥物。全反式維甲酸（ARTA）、亞砷酸（ATO）聯(lián)合小劑量高三尖杉酯堿（HHT）治療APL 的研究[22]顯示，誘導及鞏固治療結(jié)束時ARTA、ATO 聯(lián)合小劑量HHT 方案和ARTA、ATO 聯(lián)合柔紅霉素方案的血液學緩解率、PML/RARa 融合基因轉(zhuǎn)陰率均無顯著差異；ARTA、ATO 聯(lián)合小劑量HHT 方案累計血漿輸注量及血小板輸注量、敗血癥發(fā)生率及平均住院費用均明顯低于ARTA、ATO 聯(lián)合柔紅霉素方案，有顯著性差異，可見ARTA、ATO 聯(lián)合小劑量HHT治療初診急性早幼粒細胞白血病效果確切，且并發(fā)癥發(fā)生率低，治療費用少。意大利有類似研究[23]表明，ATO+ARTA 的藥物費用高于ARTA+化療，而ATO+ARTA 治療的患者所有其他方面費用低。復方黃黛片是APL 治療藥物中近年來最受矚目的中藥復方制劑，該制劑由雄黃、青黛、丹參和太子參4 味中藥配伍而成，范長生等[24]研究提出復方黃黛片納入國家醫(yī)保報銷有利于優(yōu)化資源配置。

5.2 輔助治療方法

5.2.1 輔助藥物 急性白血病患者在化療過程中易發(fā)生嚴重骨髓抑制，造成粒細胞及血小板減少，引起感染及出血，影響化療的繼續(xù)進行，甚至危及患者生命。較早期研究[25]表明國產(chǎn)重組人粒細胞刺激因子療效可靠，安全性高，費用低廉。重組人白介素-11 可促進巨核細胞增殖成熟，促進血小板生成，因此，后來的臨床研究[26]證實重組人白介素-11能明顯提高急性淋巴細胞白血病患兒化療后血小板數(shù)量，減少血小板輸注，臨床應(yīng)用安全，綜合臨床費用降低。

5.2.2 層流床應(yīng)用 應(yīng)用層流床是預防感染的有效措施，能大大降低醫(yī)院感染，但層流床比普通病房的床位費高。周淑娟等[27]研究發(fā)現(xiàn)，入住層流床組患者感染率、感染次數(shù)以及住院天數(shù)均顯著低于入住普通病房組患者；入住層流床組患者的醫(yī)院感染率為64.7%，入住普通病房組患者為90.9%(P=0.01)；入住層流床組患者的呼吸道感染發(fā)生率低于入住普通病房組患者(P=0.009)；入住層流床組患者的住院日[(45.5±10.6)d]較入住普通病房組患者的住院日[(51.2±7.5)d]縮短(P=0.015)；入住層流床患者的疾病經(jīng)濟負擔比入住普通病房組患者降低了1.29萬元，實施層流床的效益成本比為1.24?？梢?，初治急性白血病患者入住層流床，不僅產(chǎn)生良好的臨床效果，而且節(jié)約費用。

5.2.3 心理干預 新的醫(yī)學模式即生物-心理-社會模式逐漸被人們認識，心理干預在疾病治療中的地位越來越受到重視。徐娟等[28]研究發(fā)現(xiàn)，觀察組（常規(guī)化療及支持治療的基礎(chǔ)上進行心理干預）年平均住院日、年平均住院總費用顯著低于對照組（常規(guī)化療及支持治療），3年生存率顯著高于對照組，表明在常規(guī)化療及支持治療的基礎(chǔ)上進行心理干預可提高化療效果。

6 診療費用效果對患兒照顧者的影響

兒童被診斷為急性白血病，對其照顧者形成強烈的心理應(yīng)激，導致心理疾病的發(fā)生，甚至造成軀體疾病的發(fā)生發(fā)展。照顧者身心狀態(tài)的不穩(wěn)定又會對患兒的治病態(tài)度及行為產(chǎn)生消極的作用。田艷珍等[29]研究證實，急性白血病患兒照顧者的生存質(zhì)量值得關(guān)注，提高照顧者的生存質(zhì)量對于患兒有效的系統(tǒng)化療具有重要的意義。

患兒照顧者的生存質(zhì)量，包括軀體狀態(tài)和心理狀態(tài)（心理問題、產(chǎn)生原因、導致的后果、改善措施）。一般來說，針對急性白血病患兒的研究較少涉及患兒照顧者的生存質(zhì)量，尤其是患兒照顧者的心理問題。目前研究發(fā)現(xiàn)，白血病患兒家長存在不同程度的抑郁及焦慮等心理問題[30]，經(jīng)濟負擔重[31,32]是引起急性白血病患兒照顧者心理問題的主要原因之一，而衛(wèi)生部臨床路徑直補可顯著降低患兒家長抑郁及焦慮程度[30]。另外，對于自費及參加新農(nóng)合的患兒家長的心理問題[33]，醫(yī)護方面應(yīng)多給予關(guān)注，從日常生活中盡量給予支持和幫助。

7 結(jié)語

綜上所述，急性白血病在兒童青少年人群中發(fā)病率較高，診療費用較高，給患者家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔。因此，醫(yī)患雙方確定診療方案時，不僅需要考慮診療效果，還需要考慮診療費用可行。

7.1 目前研究的局限 在檢索到的文獻中，國內(nèi)文獻少見對急性白血病診療進行較為全面的費用效果分析?，F(xiàn)有文獻主要集中于診療方法的費用-效果分析，而較少分析經(jīng)濟負擔對患者及照顧者本身生存質(zhì)量的影響。因此，我國急性白血病診療的費用效果分析的研究仍待加強。

7.2 研究轉(zhuǎn)化為政策 我國急性白血病患者診療費用較高、群體較大，在減輕疾病負擔、改進衛(wèi)生服務(wù)體系方面面臨更大的挑戰(zhàn)。急性白血病是公共衛(wèi)生問題，政府需完善疾病負擔的風險分擔機制，通過充分的社會保障和醫(yī)療保障使患者獲得系統(tǒng)的防治急性白血病的機會，從而在降低社會和患者家庭經(jīng)濟負擔方面起關(guān)鍵作用。衛(wèi)生科研人員應(yīng)重視學術(shù)研究的政策影響，恰當依據(jù)現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)推進衛(wèi)生服務(wù)的發(fā)展，并開展切合我國國情的衛(wèi)生實踐研究，為完善和制定相關(guān)衛(wèi)生政策提供依據(jù)。