大黃及其有效成分抗腫瘤的研究進(jìn)展

袁向飛，謝俊木子，譚曉華

2012年的數(shù)據(jù)顯示：中國癌癥發(fā)病人數(shù)及死亡人數(shù)在世界相應(yīng)總?cè)藬?shù)的占比達(dá)到25%，個別腫瘤甚至高達(dá)60%。2015年全國新增惡性腫瘤病例超過400萬，新增惡性腫瘤死亡病例有280萬余[1-2]。隨著惡性腫瘤發(fā)病率和病死率的逐年攀升，中醫(yī)藥在抗腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用越來越受到人們的重視。

大黃是中醫(yī)學(xué)常用的藥物之一，植物分類歸屬為蓼科大黃屬，多年生，生長地區(qū)海拔較高，耐寒，入藥部分為根狀莖及其根部。在傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理論中，大黃味苦、性寒，歸屬的經(jīng)脈據(jù)《本草集注》中載“入手太陽小腸經(jīng)、手少陰心經(jīng)，手少陽三焦經(jīng)，兼入足陽明胃經(jīng)、手陽明大腸”。其功效按配伍藥物的不同而各有側(cè)重。在抗腫瘤方面，大黃因?yàn)榫哂泄シe解毒，逐瘀通經(jīng)的功效，而使得大量含有其的方劑在臨床運(yùn)用中都取得較好的效果。

隨著現(xiàn)代分析分離技術(shù)的發(fā)展，對于大黃的研究從過去的全藥入方的直觀觀察療效逐步細(xì)化到了對其有效成分進(jìn)行臨床前的藥理毒理評估和臨床應(yīng)用的進(jìn)一步探索。大黃的有效成分主要包括蒽醌類、蒽酮類、二苯乙烯類和苯丁酮類等，其中蒽醌類被研究得較為廣泛。蒽醌類的代表有大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚等[3]。根據(jù)近年來的各類藥理學(xué)研究資料報道，這些大黃有效成分在抑制細(xì)菌或真菌、抗炎、抗病毒等方面都具有顯著效果[4]；而在抗腫瘤方面，大黃酸和大黃素等也取得了許多令人振奮的成果。故而，本文將針對大黃、含有大黃的方劑和以大黃酸、大黃素為代表的大黃有效成分在抗腫瘤領(lǐng)域的各類研究成果，進(jìn)行歸納整理。

1 大黃治療腫瘤的中醫(yī)理論

中醫(yī)對腫瘤的記載可追溯至殷周時代。中醫(yī)經(jīng)典論著《黃帝內(nèi)經(jīng)》上記載了腸覃、伏梁、馬刀、積聚、噎嗝等與現(xiàn)代腫瘤臨床表現(xiàn)相似的證候?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為腫瘤的成因是“虛邪中人，留而不去……息而成積”以及“喜怒不適……積聚已留”等，指出外感六淫、內(nèi)傷七情等各種邪氣是導(dǎo)致腫瘤重要條件。宋代《仁齋直指附遺方論》認(rèn)為癌癥是“毒根深藏”造成的，為苦寒解毒法治療癌癥提供了理論依據(jù)。元代劉完素對腫瘤以火熱立論，倡導(dǎo)以清熱解毒、清熱瀉火法治療腫瘤。近代中醫(yī)學(xué)家將化瘀和補(bǔ)虛法相結(jié)合用以治療腫瘤積塊?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家依據(jù)現(xiàn)代社會的特點(diǎn)，在前人的理論基礎(chǔ)上增加了一些新的認(rèn)識。例如張靜遠(yuǎn)認(rèn)為：腫瘤是在陰陽失衡的基礎(chǔ)和條件下產(chǎn)生的，但是其根本是“癌毒”的存在；在感受“癌毒”的前提下，由于六淫、七情等先導(dǎo)因素，邪氣亢盛，正氣相對而虛不能抵抗，機(jī)體陰陽平衡被打破，腫瘤方得以發(fā)生、發(fā)展[5]。

大黃是四大中藥之一，味苦性寒，具沉降之性，有瀉下攻積，清熱瀉火，涼血解毒，活血祛瘀之功效，是一味瀉火、破積、行瘀的要藥，因此適用于癌癥的治療。在病癥的不同時期，大黃的用量還應(yīng)適當(dāng)調(diào)整：當(dāng)邪氣亢盛時，大黃用量宜大，用以攻伐癌毒，破積通腑，以削減邪氣之害，使得邪去則正安；待腫瘤治療后期，大邪已下，機(jī)體正氣偏虛時，同樣可應(yīng)用大黃，但用量宜小，同時配以溫?zé)嶂幹坪馄淇嗪裕烧{(diào)整臟腑，通利腸胃，促進(jìn)水谷精微的吸收，使得后期機(jī)體功能加速恢復(fù)[6-7]。在含有大黃的抗腫瘤中醫(yī)方劑中多以大黃為君藥，配伍其它諸如甘遂、芒硝、桃仁等藥物，祛邪消癥，再佐以一定的扶正藥物則可以避免疏泄太過。

2 大黃在腫瘤治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展

2.1 單味大黃 單味大黃在輔助治療部分消化道腫瘤時，能緩解放、化療及手術(shù)后的副作用。對已接受腹會陰聯(lián)合直腸癌根治術(shù)的直腸癌患者，在術(shù)后應(yīng)用結(jié)腸造口灌洗的同時，將乙醇調(diào)和的8 g生大黃外敷于神闕穴之上，8 h/d，持續(xù)1個月，使得三焦氣機(jī)得以疏通；6個月的隨訪結(jié)果表明，接受臍敷的患者生存質(zhì)量明顯優(yōu)于未接受的對照組[8]。同樣，對胃癌化療后產(chǎn)生便秘的患者進(jìn)行大黃臍敷，則可以明顯改善患者的排便狀況和生活質(zhì)量，而且其效果優(yōu)于粗纖維飲食[9]?；熕幬镌谧⑸涫褂脮r，會從注射處滲出引起注射處的組織和經(jīng)脈損傷；此時用大黃粉敷于創(chuàng)處，可以快速緩解疼痛和紅腫，并避免局部感染[10]。除了外用，在胃癌圍手術(shù)期腸內(nèi)營養(yǎng)的基礎(chǔ)上增加大黃液口服及鼻飼，1周后外周血CRP、IL-6（急性創(chuàng)傷引起水平升高）水平即可恢復(fù)至術(shù)前水平，此效果優(yōu)于單純腸內(nèi)營養(yǎng)或腸外營養(yǎng)[11]。

2.2 含大黃的方劑 在以大黃為主的方劑中，也有許多具有輔助放、化療增敏減毒，抑制腫瘤生長侵襲，以及增強(qiáng)抗腫瘤藥物療效的功用。有研究報道指出，含漱大黃瀉心湯能明顯緩解口腔及頭頸部腫瘤放療后產(chǎn)生的口腔黏膜炎，且緩解程度較復(fù)方呋喃西林溶液更明顯[12]。用不同劑量的大黃牡丹湯對胰腺癌大鼠模型進(jìn)行灌胃治療后，與氟尿嘧啶靜脈注射及未處理組相比較，大鼠血清中ALT、AST、BUN、Cr和TBiL下降明顯，且其對肝腎功能的保護(hù)作用與劑量呈正相關(guān)，而且高劑量組還可以抑制腫瘤生長[13]。大承氣湯在經(jīng)過不同的加減之后，對胃腸癌癥術(shù)后胃腸功能的恢復(fù)均有促進(jìn)作用[14-15]。另一代表方劑大黃?蟲丸通過下調(diào)VEGF的表達(dá)，影響CD44的活性和血管生成，進(jìn)而能夠有效抑制Lewis肺癌小鼠模型發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移[16-17]。此外，大黃?蟲丸也可聯(lián)合化療藥物，不僅能增加了癌細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤生長，同時還減少了化療藥物副作用的產(chǎn)生，極大地改善了患者的生存質(zhì)量[18-19]。

2.3 大黃有效成分

大黃酸和大黃素是提取自大黃的蒽醌類主要有效成分，在許多研究中已發(fā)現(xiàn)此二者對腫瘤的生長、增殖、凋亡和轉(zhuǎn)移均具有一定的藥物作用。由于單一的中藥有效成分便于藥理機(jī)制的研究，加之人們對腫瘤相關(guān)信號通路認(rèn)知的不斷深入，上述二者的抗腫瘤機(jī)制研究得以長足發(fā)展。現(xiàn)將大黃酸和大黃素的抗腫瘤機(jī)制按信號通路匯總?cè)缦隆?/p>

2.3.1 MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）信號通路和PI3K/Akt（磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B）信號通路 MAPK信號通路是大黃有效成分的抗腫瘤相關(guān)經(jīng)典通路之一。體外實(shí)驗(yàn)表明大黃酸可以降低腎癌和卵巢癌細(xì)胞中ERK（細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶）、JNK（應(yīng)激活化蛋白激酶）和AP-1（激活蛋白）等分子的磷酸化水平，從而產(chǎn)生抑制腫瘤生長的作用[20-21]。在肝癌細(xì)胞系SMMC-7721中發(fā)現(xiàn)，大黃素對MAPK通路具有激活效果，表現(xiàn)為ERK1/2和p38磷酸化水平的升高，這與大黃素引起細(xì)胞凋亡的整體結(jié)論并不相符；而后研究者發(fā)現(xiàn)大黃素在激活MAPK通路的同時能夠抑制PI3K/Akt信號通路，使Akt的磷酸化水平降低，主導(dǎo)了誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用[22]。除了抑制腫瘤生長，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡以外，大黃酸和大黃素都可以通過干擾MAPK信號通路，減少基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，來控制相應(yīng)的腫瘤細(xì)胞發(fā)生遠(yuǎn)處侵襲轉(zhuǎn)移[20-23]。

2.3.2 NF-κB（核因子κB）信號通路 NF-κB信號通路是經(jīng)典的抗細(xì)胞凋亡通路，其激活可以促進(jìn)許多抗凋亡基因的表達(dá)。有證據(jù)表明大黃酸可以抑制腎癌細(xì)胞中的NF-κB 信號通路[21]。而大黃素在胰腺癌中可以通過減弱NF-κB與DNA的結(jié)合活性來抑制VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）、MMP-2（金屬基質(zhì)蛋白酶-2）、MMP-9和eNOS（內(nèi)皮型一氧化氮合酶）等蛋白的表達(dá)[24]；還可以在肝癌細(xì)胞中通過減少NF-κB蛋白的表達(dá)量來抑制整個信號通路[25]。2.3.3 Wnt/β-catenin信號通路 Wnt/β-catenin信號通路與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移有著密切的聯(lián)系，該通路活化的標(biāo)志是β-catenin在胞漿內(nèi)積累，并向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，與TCF（T細(xì)胞因子）結(jié)合后啟動下游把基因的轉(zhuǎn)錄。大黃素可以通過下調(diào)結(jié)腸癌細(xì)胞內(nèi)β-catenin、TCF的表達(dá)來抑制Wnt/β-catenin信號通路，進(jìn)而使其下游靶基因cyclin-D1、c-Myc、snail、vimentin、MMP-2 和 MMP-9的表達(dá)降低，阻斷癌細(xì)胞發(fā)生EMT（皮質(zhì)間質(zhì)轉(zhuǎn)化），減少轉(zhuǎn)移的發(fā)生率[26-27]。而大黃酸可以通過誘導(dǎo)HepG2和HeLa細(xì)胞中的β-catenin發(fā)生降解來影響Wnt/β-catenin信號通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[28]。

除了上述信號通路以外，大黃酸還被證明可以通過其它途徑如線粒體途徑、p53信號通路等，對胃癌細(xì)胞系SGC-7901和乳腺癌細(xì)胞系MCF-7有促進(jìn)凋亡的作用[29-30]。大黃素對肺癌細(xì)胞的抑制作用，可能是通過調(diào)控AMPKα（AMP依賴的蛋白激酶α），使IGFBP1（類胰島素生長因子結(jié)合蛋白1）的表達(dá)增加所致[31]；也有研究者提出其機(jī)制可能與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及TRIB3（tribbles pseudokinase 3）信號通路有關(guān)[32]。此外，大黃素還可以通過提高膀胱癌細(xì)胞的活性氧簇水平來增強(qiáng)其對抗癌藥物順鉑的敏感性，同時通過抑制MRP1（多藥耐藥相關(guān)蛋白1）的表達(dá)來阻止癌細(xì)胞對順鉑產(chǎn)生耐藥性[33]。比較有意思的是，大黃素還能夠阻礙腫瘤內(nèi)浸潤的巨噬細(xì)胞對腫瘤生長的支持作用，從而削弱了乳腺癌組織的生長能力[34]。

大黃含有的抗腫瘤有效成分不僅僅只有大黃酸和大黃素。其中，大黃素甲醚被證明可以通過下調(diào)DNMT1（DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1）的表達(dá)，而對人肝癌細(xì)胞的生長和遷移能力產(chǎn)生一定的干預(yù)作用[35]。另一有效成分大黃酚也被證明是一種極具潛力的抗絨毛膜癌藥物[36]。

3 展望

中藥對于腫瘤的治療來說是一個巨大的寶庫，僅僅大黃這一味中藥從其在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的功效應(yīng)用到經(jīng)過現(xiàn)代科技提取出來的各種有效成分研究，都被證明在腫瘤治療領(lǐng)域擁有著巨大的潛在應(yīng)用價值。而且隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，大黃以及更多的中藥都將從單體藥物細(xì)化出更多的有效成分，同時各個中藥有效成分的抗腫瘤機(jī)制也將會被更具體更深入的揭示出來。由此，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將會能動而有機(jī)地相結(jié)合，為各類腫瘤的治療提供更多的可能。

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