肺癌致癌周肺組織血流灌注異常的研究進(jìn)展

張　鵬 ，張永林 ，李鑫玉 ，李天平，孔　悅

（1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)系，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院影像科，山西 太原 030001）

肺癌是最常見的肺原發(fā)性惡性腫瘤，絕大多數(shù)肺癌起源于支氣管黏膜上皮，其發(fā)病率及死亡率居各類癌癥之首［1］，對肺癌微環(huán)境的定量研究一直是熱點。肺癌的微環(huán)境包括腫瘤的內(nèi)外微環(huán)境，既包括腫瘤內(nèi)部的微環(huán)境，又包括周圍肺組織的結(jié)構(gòu)、功能及代謝情況等外環(huán)境，與腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。目前大多數(shù)研究集中在肺癌內(nèi)部微環(huán)境血流動力學(xué)、物質(zhì)代謝等方面，越來越多學(xué)者通過核醫(yī)學(xué)核素顯像、肺動脈造影、MRI成像、CT增強(qiáng)掃描、CT灌注、能譜CT碘基圖對肺癌外部微環(huán)境周圍肺組織的灌注異常進(jìn)行研究，并逐步用于肺癌的診斷、鑒別診斷、手術(shù)方案制訂、療效評價及術(shù)后肺功能評估中。筆者現(xiàn)就肺組織的供血、肺癌致周圍肺組織灌注異常的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　肺組織的供血

肺有2組血管系統(tǒng)，即肺血管系統(tǒng)和支氣管血管系統(tǒng)。肺動脈是肺的功能性血管，屬彈性動脈。支氣管動脈是肺的營養(yǎng)性血管。國外研究［2］表明，肺部血流絕大部分來源于肺動脈，僅一小部分由支氣管動脈供血。因此，肺實質(zhì)血流灌注主要受肺動脈影響。馬超豪［3］研究表明，隨著中央肺動脈受侵程度的增加，癌周肺組織碘含量也相應(yīng)降低。

2　肺癌致周圍肺組織灌注異常的機(jī)制

肺實質(zhì)血流灌注受肺動脈及支氣管動脈影響，主要受肺動脈影響［2］。中央型肺癌周圍肺組織低灌注的主要原因包括：①肺癌或腫大淋巴結(jié)直接壓迫或侵襲鄰近大血管；②鄰近動脈中膜增生或內(nèi)膜纖維化改變致管腔局部狹窄；③腫瘤的缺氧，使反射性肺動脈收縮，局部肺組織血流量減少。周圍型肺癌周圍肺組織低灌注的機(jī)制尚不明確，原因可能為：①鄰近動脈中膜增生或內(nèi)膜纖維化改變致管腔局部狹窄；②肺癌周圍肺組織內(nèi)局部肺泡內(nèi)壓力升高或氧分壓降低，導(dǎo)致肺動脈反射性收縮，局部肺組織血流量減少。

3　肺癌周圍肺組織血流灌注影像學(xué)方法及表現(xiàn)

目前，國內(nèi)外對肺癌周圍肺組織血流灌注的研究較少，影像學(xué)方法主要集中在放射性核素顯像、肺動脈造影、MRI成像、CT增強(qiáng)掃描、CT灌注成像上。近年來，隨著能譜CT的不斷發(fā)展與完善，碘基值可間接反映肺血流灌注，引起越來越多學(xué)者的關(guān)注。

3.1SPECTSPECT是一種可反映局部生理功能的功能學(xué)影像方法。其灌注原理是核素標(biāo)記的大分子顆粒與血流充分混合后嵌頓于肺部毛細(xì)血管，嵌頓于肺毛細(xì)血管的量與局部肺灌注血流量成正比。經(jīng)靜脈注入99mTc標(biāo)記的人血清蛋白微粒，90%以上可隨血流分布，暫時滯留于肺小動脈和毛細(xì)血管內(nèi)，用核素掃描儀可直接檢測肺血流灌注情況。

3.2肺動脈造影韓銘鈞等［4］在研究肺動脈是否參與肺癌供血行肺動脈造影檢查時，發(fā)現(xiàn)肺動脈雖不形成腫瘤血管，但表現(xiàn)為縮小、減小、狹窄和閉塞。肺癌明顯影響了肺血流的分布，肺癌所在區(qū)域內(nèi)、肺動脈血流以段和葉為單位灌注不足或無血流灌注。

3.3MRI成像MRI用于肺部灌注成像的方法主要有對比劑首過增強(qiáng)法及動脈自旋標(biāo)記法。Hatabu等［5］于1996年第一次報道首過劑量法行肺實質(zhì)灌注成像的研究，采用超短TE序列克服磁場的不均勻性，對人工栓塞的豬肺進(jìn)行掃描，MRI肺灌注清晰顯示了肺實質(zhì)的灌注缺損。Mai等［6］采用動脈自旋標(biāo)記法對肺實質(zhì)血流灌注進(jìn)行研究，但由于心率與呼吸運動的存在，導(dǎo)致灌注不均。范麗［7］對肺癌和肺栓塞患者先后行單次激發(fā)快速自旋回?fù)?流動敏感反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列與三維動態(tài)增強(qiáng)MRI成像評價肺實質(zhì)灌注缺損，發(fā)現(xiàn)其對肺癌和肺動脈栓塞引起的灌注異常具有較高的診斷精確性與一致性。孫凱［8］在2015年用MRI時間分辨對比劑動態(tài)（MRI-Time resolved imaging of contrast kinetics，MRI-TRICK）技術(shù)比較健康志愿者和肺動脈高壓患者雙肺實質(zhì)的信號強(qiáng)度，認(rèn)為MRI-TRICK技術(shù)對肺實質(zhì)灌注成像的研究是可行的。由此可見，MRI易受心率與呼吸運動偽影干擾，但隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，其在評估肺癌周圍肺組織灌注異常方面具有一定的可行性。

3.4CT動態(tài)增強(qiáng)掃描徐曄等［9］采用MSCT對32例肺內(nèi)腫塊患者行病灶最大層面動態(tài)增強(qiáng)掃描，獲取TDC，計算患側(cè)肺和健側(cè)肺ROI的CT強(qiáng)化值，發(fā)現(xiàn)周圍型肺癌患側(cè)肺ROI的CT強(qiáng)化值顯著低于健側(cè)肺，認(rèn)為周圍型肺癌肺組織常有不同程度灌注低下。

3.5CT灌注20世紀(jì)90年代MSCT的發(fā)展大大拓展了灌注成像的應(yīng)用范圍。CT灌注是指在靜脈注射對比劑的同時對選定層面連續(xù)多次同層掃描以獲得該層面每一像素的TDC，反映對比劑在該器官中濃度的變化，可間接反映組織、器官或病灶灌注量的變化。通過灌注后處理軟件，可獲得多項定量參數(shù)，其中常用于肺癌致肺組織血流灌注異常研究中的參數(shù)有血容量（blood volume，BV）、血流量（blood flow，BF）、平均通過時間（mean transit time，MTT）及毛細(xì)血管表面通透性（permeability surface，PS）。 田耕榮［10］通過測量健側(cè)肺上中下野的腹側(cè)、背側(cè)、腋側(cè)的灌注參數(shù)，證明了CT灌注能夠獲得相對穩(wěn)定的肺血流灌注參數(shù)，可用于評價肺癌所致肺血流灌注異常，同時，應(yīng)用對比劑首過消除CT灌注分析47例周圍型肺癌患者的癌周縱隔側(cè)和遠(yuǎn)側(cè)的灌注參數(shù)，發(fā)現(xiàn)肺癌患者癌周肺實質(zhì)的BV、PS在2個灌注區(qū)域均低于健側(cè)肺。孫羽［11］應(yīng)用64排CT灌注研究發(fā)現(xiàn)，中央型肺癌灶周肺組織BV明顯降低，BF、PS值無明顯下降，而周圍型肺癌BV、BF、PS值均明顯下降。

3.6能譜CT能譜CT是CT技術(shù)上的一次重大發(fā)展與創(chuàng)新。寶石能譜CT可在0.5 ms內(nèi)利用單能量球管實現(xiàn)高低雙能同時、同源、同向切換。能譜掃描后應(yīng)用能譜后處理軟件（GSI Viewer），可提供模擬平掃圖像kVp、單能量圖像、物質(zhì)分離圖像、有效原子序數(shù)圖像及能譜曲線、直方圖、散點圖等分析工具。王明亮等［12］研究發(fā)現(xiàn)，碘基物質(zhì)圖像所測的純碘含量與實際碘濃度具有很高的一致性。基物質(zhì)圖像上測得碘濃度可反映血管的碘濃度，從而間接定量評價肺組織血流灌注情況。能譜CT碘含量用于肺栓塞時肺實質(zhì)血流灌注異常的定量、定性診斷已日趨成熟，而用于評價肺癌周圍肺組織血流灌注差異的研究目前較少。周汝明等［13-14］測量健側(cè)肺不同區(qū)域碘含量值發(fā)現(xiàn)，能譜CT碘基圖像可顯示沿重力方向的梯度變化，可作為評價肺血流灌注狀態(tài)的新方法，同時比較碘含量與CT值的變化率發(fā)現(xiàn)，碘基圖對灌注差異更敏感，有更好的臨床應(yīng)用潛力。多項應(yīng)用能譜 CT 碘基圖像研究［3，13-15］表明，中央型肺癌和周圍型肺癌肺組織普遍存在不同程度的低灌注現(xiàn)象。

4　肺癌癌周肺組織灌注異常的影響因素

4.1腫瘤大小腫瘤周圍肺組織血流灌注不僅取決于腫瘤大小，也取決于肺癌對血管的侵犯程度。李夢穎等［15］研究表明，肺癌周圍肺組織碘含量與腫瘤大小無相關(guān)性。白靜［14］研究發(fā)現(xiàn)，直徑8 cm腫瘤造成的灌注缺損區(qū)域可少于直徑5 cm腫瘤造成的灌注缺損區(qū)域。

4.2腫瘤位置中央型肺癌發(fā)生在段以上支氣管，離肺門更近，更易侵犯大肺動脈血管，因此更易導(dǎo)致癌周肺組織灌注缺損。孫羽［11］采用CT灌注技術(shù)發(fā)現(xiàn)，中央型肺癌灶周低灌注狀態(tài)較周圍型肺癌低灌注狀態(tài)不顯著，可能與例數(shù)較少、部分病灶未侵犯肺門血管有關(guān)。白靜［14］研究發(fā)現(xiàn)，中央型肺癌較周圍型肺癌的癌周灌注降低，與李夢穎等［15-16］的研究相符。

4.3腫瘤碘含量腫瘤內(nèi)發(fā)生低灌注時，常提示腫瘤生長較快、體積較大或內(nèi)部血管阻塞，導(dǎo)致乏氧狀態(tài)，可引起周圍肺動脈反射性收縮，從而導(dǎo)致肺癌癌周肺組織血流灌注減低。李夢穎等［15］研究表明，肺癌碘含量與灶周肺組織碘含量呈正相關(guān)，反映肺癌灌注量降低，灶周肺組織灌注量也降低。

4.4病理類型及分化程度梁遠(yuǎn)鳳等［16］應(yīng)用能譜CT研究不同類型肺癌和不同分化程度肺癌癌周碘含量，發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌癌周碘含量低于鱗癌、腺癌，而鱗癌與腺癌癌周碘含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這與小細(xì)胞肺癌惡性更大的生物學(xué)行為一致，其更易侵犯周圍的肺血管組織。低分化、低中分化、中分化肺癌癌周碘含量無明顯差異性，反映不同分化程度的肺癌導(dǎo)致的癌周肺組織血流灌注無顯著差異。

4.5其他肺部疾病肺氣腫、小氣道病變及肺栓塞等疾病，也可導(dǎo)致肺實質(zhì)血流灌注發(fā)生變化。因此，在研究肺癌致周圍肺組織灌注異常時，應(yīng)排除此類影響結(jié)果的病例，或選擇ROI時，避開局限性肺氣腫區(qū)域。

5　肺癌致癌周肺組織灌注異常的臨床應(yīng)用

肺癌周圍肺組織作為肺癌的外部微環(huán)境，影響肺癌的發(fā)生與發(fā)展，了解其血流灌注可為肺癌的診斷、鑒別診斷、手術(shù)指導(dǎo)、放療靶區(qū)勾劃及術(shù)后評估提供指導(dǎo)。

5.1診斷及鑒別診斷孫羽［11］應(yīng)用CT灌注成像比較肺癌、炎性假瘤和結(jié)核的灌注參數(shù)，肺癌癌周肺組織的BF、BV較健側(cè)肺差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，而良性腫瘤周圍肺組織BF、BV、PS較健側(cè)肺無明顯差異。徐曄等［9］應(yīng)用CT動態(tài)增強(qiáng)掃描比較周圍型肺癌和良性病灶，周圍型肺癌患側(cè)肺CT強(qiáng)化值顯著低于健側(cè)肺，良性病變患側(cè)肺和健側(cè)肺CT強(qiáng)化值差異無統(tǒng)計學(xué)意義。梁遠(yuǎn)鳳等［16］應(yīng)用能譜CT比較鱗癌、腺癌及小細(xì)胞肺癌癌周肺組織的碘含量，認(rèn)為癌周肺組織碘基值對診斷不同病理類型肺癌具有一定指導(dǎo)作用。

5.2檢測肺功能肺癌能否手術(shù)，取決于腫瘤的位置、浸潤程度及肺功能。李少林［17］認(rèn)為，若患側(cè)肺組織殘留灌注區(qū)為正常的30%～40%，可考慮全肺切除；若殘留灌注區(qū)＜30%，手術(shù)成功率不足5%。Svanberg［18］認(rèn)為，灶周區(qū)域循環(huán)功能降低的術(shù)前評價，比通氣功能的降低能提供更高的可切除性依據(jù)，且病灶區(qū)域肺功能降低與生存率存在密切關(guān)系。Wernly等［19］認(rèn)為通過核素通氣和（或）灌注顯像了解癌周肺組織灌注預(yù)測術(shù)后肺功能，可提高患者術(shù)后生存率，減少并發(fā)癥及死亡率。由此可見，術(shù)前觀察癌周肺組織灌注的改變有利于了解肺功能，為手術(shù)與否、手術(shù)方案的制訂、提高術(shù)后生存率、減少并發(fā)癥及死亡率提供指導(dǎo)。

5.3精確勾劃放療靶區(qū)傳統(tǒng)放療靶區(qū)依據(jù)常規(guī)CT，未將肺癌周圍受侵的肺組織考慮在范圍之內(nèi)，也常把肺癌周圍不張的肺組織勾劃在靶區(qū)之內(nèi)，造成放療靶區(qū)不精確或?qū)е逻^多的放射性肺損傷。田耕榮［10］認(rèn)為，肺癌周圍肺實質(zhì)血流灌注變化的區(qū)域?qū)倌[瘤的實際生物學(xué)邊界，CT灌注檢查可更準(zhǔn)確地測定肺癌的實際生物學(xué)邊界，為臨床手術(shù)方案和放療靶區(qū)提供更多有價值的信息。夏平等［20］用CT灌注技術(shù)觀察癌周不張的肺組織血流灌注，將肺癌和不張的肺組織區(qū)分開，更準(zhǔn)確地勾劃放療靶區(qū)，避免造成過多的放射性肺損傷。

5.4療效評估趙蕾［21］認(rèn)為，CT灌注技術(shù)可在治療后腫瘤形態(tài)改變以前，通過觀察血流變化值早期判定治療效果。孫羽［11］研究肺癌化療前后CT灌注參數(shù)差異發(fā)現(xiàn)，化療后部分緩解組癌周灌注值無明顯改變，疾病進(jìn)展組癌周BF、BV、PS值明顯降低，病灶穩(wěn)定組癌周灌注值差異不顯著。由此可見，肺癌周圍肺組織灌注的研究可用來早期評估放化療療效。

6　不足和展望

肺癌周圍肺組織血流灌注的研究不足在于，癌周肺組織血流灌注異常ROI的測量易受癌周阻塞性肺炎、癌周肺氣腫干擾。另外，由于縱隔、心臟、肝臟的影響，兩肺不完全對稱，在選擇癌周肺組織血流灌注異常及對側(cè)對應(yīng)區(qū)域ROI時，有較強(qiáng)的干擾因素。但隨著后處理軟件的不斷改進(jìn)和更新，如能準(zhǔn)確避開肺炎區(qū)域、局部肺氣腫區(qū)域，規(guī)范兩肺對應(yīng)區(qū)域，可得到更準(zhǔn)確的測量結(jié)果。

綜上所述，肺癌外部微環(huán)境周圍肺組織血流灌注的研究仍處于初步探索階段，隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展，核素顯像、肺動脈造影、CT灌注、MRI成像、能譜CT可有效評估肺癌周圍肺組織的灌注異常。肺癌癌周肺組織血流灌注異常的研究，為肺癌的定性診斷、病理類型診斷、鑒別診斷、手術(shù)方案的制訂、放化療療效的評估及術(shù)后肺功能的監(jiān)測提供了一個新的思路與客觀理論依據(jù)。

［參考文獻(xiàn)］

［1］Siegel R，Ma J，Zou Z，et al.Cancer statistics，2014.［J］.Ca A Cancer J Clin，2014，64：9-29.

［2］Falaschi F，Palla A，Battolla L，et al.Systematic evaluation of the pulmonary circulation with computerized tomography：normal and post-embolic pathologic features［J］.La Radiologia Medica，1993，86：227-233.

［3］馬超豪.能譜CT檢測中央型肺癌周圍肺組織灌注缺損的初步研究［D］.重慶：重慶醫(yī)科大學(xué)，2015.

［4］韓銘鈞，馮敢生，楊建勇.肺動脈不參與肺癌供血——實驗和DSA研究［J］. 中華放射學(xué)雜志，2000，34（12）：802-804.

［5］Hatabu H，Gaa J，Kim D，et al.Pulmonary perfusion：qualitative assessment with dynamic contrast-enhanced MRI using ultra-short TE and inversion recovery turbo FLASH［J］.Magn Reson Med，1996，36：503-508.

［6］Mai VM，Berr SS.MR perfusion imaging of pulmonary parenchyma using pulsed arterial spin labeling techniques：FAIRER and FAIR［J］.J Magn Reson Imaging，1999，9：483-487.

［7］范麗.肺實質(zhì)磁共振灌注成像方法及其應(yīng)用研究［D］.上海：第二軍醫(yī)大學(xué)，2008.

［8］孫凱.磁共振肺灌注成像技術(shù)對肺實質(zhì)的應(yīng)用研究［D］.銀川：寧夏醫(yī)科大學(xué)，2015.

［9］徐曄，周翔平，鄧開鴻，等.周圍型肺癌對癌周肺灌注的影響：螺旋 CT 初步研究［J］. 臨床放射學(xué)雜志，2004，23（3）：205-209.

［10］田耕榮.CT灌注成像對原發(fā)性支氣管肺癌瘤周肺實質(zhì)血流灌注的評價［D］.銀川：寧夏醫(yī)科大學(xué)，2014.

［11］孫羽.64層螺旋CT灌注成像在肺腫瘤鑒別診斷及化療療效評估中的應(yīng)用研究［D］.蘇州：蘇州大學(xué)，2013.

［12］王明亮，林曉珠，繆飛，等.CT能譜成像對物質(zhì)內(nèi)碘含量測定的價值：體模研究［J］. 中國醫(yī)學(xué)計算機(jī)成像雜志，2011，17（2）：172-175.

［13］周汝明，閆冀煥.不同區(qū)域肺灌注能譜CT碘基物質(zhì)含量及CT值對比研究［J］. 河北醫(yī)藥，2015，37（24）：3779-3780.

［14］白靜.能譜CT定量碘基物質(zhì)分離圖像對肺癌周圍血流狀態(tài)改變的初步研究［D］.武漢：華中科技大學(xué)，2013.

［15］李夢穎，浦仁旺，李智勇，等.能譜CT肺灌注血容量圖對肺癌癌周組織注的定量研究［J］. 中華腫瘤防治雜志，2013，20（18）：1433-1435.

［16］梁遠(yuǎn)鳳，李琦，馬超豪，等.肺癌癌周灌注的能譜CT定量研究［J］.重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2017，42（3）：357-360.

［17］李少林.核醫(yī)學(xué)［M］.6版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：122-123.

［18］Svanberg L.Regional functional decrease in bronchial carcinoma［J］.Ann Thorac Surg，1972，13：191-193.

［19］Wernly JA，Demeester TR，Kirchner PT，et al.Clinical value of quantitative ventilation-perfusion lung scans in the surgical management of bronchogenic carcinoma［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，1980，80：535-543.

［20］夏平，郝敬明，王濤，等.CT灌注成像在肺癌療效評價中的應(yīng)用［J］. 中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2012，20（8）：565-568.

［21］趙蕾.放化療前后不同病理類型肺癌CT灌注參數(shù)的對比研究［D］. 洛陽：河南科技大學(xué)，2015.