感染后咳嗽發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

周瓊 駱天炯

日常生活中，咳嗽是呼吸道感染后引發(fā)的常見臨床表現(xiàn)，咳嗽較重時常常會影響患者的正常工作，夜間咳嗽頻繁者，會嚴(yán)重影響睡眠的質(zhì)量[1-3]。此外，長期咳嗽不能夠治愈，還會給患者家庭以及社會帶來一定的經(jīng)濟(jì)損失。目前對感染后咳嗽(post infectious cough, PIC)的發(fā)病機(jī)制，并沒有形成一個廣泛共識，這是因為PIC的機(jī)制比較復(fù)雜，能夠體現(xiàn)PIC的檢測指標(biāo)較多，為了研究PIC的發(fā)病機(jī)制，本文對近些年有關(guān)PIC研究較多的實驗室檢測指標(biāo)進(jìn)行了總結(jié)，尋找在PIC中有特征性意義的檢測指標(biāo)，旨在為PIC的未來研究提供方向，以提高PIC治療的臨床效果。

一、感染后咳嗽定義

PIC是指患者在呼吸道感染癥狀消失之后，原來的咳嗽癥狀仍然持續(xù)且遷延不愈，刺激性的干咳或咳少許白色黏液痰是其主要表現(xiàn)，檢查血象及胸部影像學(xué)均無異常，這種情況臨床上稱為PIC[4-5]。PIC可持續(xù)3～8周，甚至更長時間，屬于亞急性咳嗽范疇，占40%～50%[6-7]。自愈性是PIC的特點(diǎn)，研究表明，有39.4%的長期咳嗽患者屬于PIC[8-9]。目前，PIC的發(fā)病機(jī)制尚未完全研究清楚，因此在臨床上治療，均是采取對癥治療的方式，治療效果上大多有異。

二、感染后咳嗽的發(fā)病機(jī)制

目前，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域普遍認(rèn)為氣道廣泛炎癥、氣道的上皮細(xì)胞損傷、氣道高反應(yīng)性、氣道神經(jīng)炎癥、β腎上腺素能受體功能的改變、M膽堿能受體功能的改變、非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)功能的影響與PIC的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。并且通過炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)肽、免疫球蛋白等起作用。

1. 炎癥細(xì)胞： 下呼吸道的炎癥反應(yīng)是發(fā)生PIC的一個重要原因，初期感染激活了呼吸道的炎癥反應(yīng)系統(tǒng)，隨即而來的便是呼吸道的炎癥細(xì)胞聚集，早期為非特異性的炎癥反應(yīng)，之后便會出現(xiàn)T細(xì)胞參與的特異性的炎癥反應(yīng)，氣道炎癥細(xì)胞浸潤可分泌大量炎性介質(zhì)，誘導(dǎo)氣道杯狀細(xì)胞增生和纖毛細(xì)胞向杯狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化，此外，增加黏蛋白的表達(dá)[10]。杯狀細(xì)胞數(shù)增多以及黏蛋白表達(dá)量的增加使得下呼吸道分泌的粘液大量增多，進(jìn)而誘發(fā)咳嗽。另外，當(dāng)氣道存在非特異性炎癥時，機(jī)體可分泌內(nèi)源性炎性介質(zhì)誘導(dǎo)咳嗽高敏感[11]。

(1)中性粒細(xì)胞： 是氣道炎癥的重要炎癥細(xì)胞，大量浸潤氣管產(chǎn)生非特異性的炎癥反應(yīng)，損傷氣道上皮，增加血管通透性，呼吸道分泌物增多，誘發(fā)咳嗽產(chǎn)生[12]。齊彥芝等[13]研究發(fā)現(xiàn)，PIC和咳嗽變異性哮喘患者氣道內(nèi)都存在炎癥過程，但其炎癥的本質(zhì)不同，PIC是以中性粒細(xì)胞增高為主。鄒桂欣等[14]研究發(fā)現(xiàn)，模型組豚鼠肺泡灌洗液中中性粒細(xì)胞較空白組升高(P<0.05)。陳愛娥等[15]研究發(fā)現(xiàn)，痰中中性粒細(xì)胞顯著降低(P<0.05)。研究表明中性粒細(xì)胞與PIC之間存在一定的聯(lián)系，且在PIC的急性期表現(xiàn)較為明顯。

(2)嗜酸粒細(xì)胞： 嗜酸性粒細(xì)胞可通過誘發(fā)氣管高反應(yīng)性導(dǎo)致咳嗽。李飛燕等[16]研究發(fā)現(xiàn)，臨床中診治上呼吸道PIC的患者需注意是否存在氣道高反應(yīng)，女性、合并支原體感染、有變應(yīng)性鼻炎病史及血嗜酸粒細(xì)胞增多為發(fā)生氣道高反應(yīng)的相關(guān)因素。陳濟(jì)明等[17]研究表明嗜酸性粒細(xì)胞與PIC的發(fā)生有相關(guān)性，尤其是在有高過敏性的氣道患者中表現(xiàn)突出。但Zimmerma等[18]研究發(fā)現(xiàn)盡管部分感冒后咳嗽患者出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性，但是并不存在典型的嗜酸性細(xì)胞炎癥。

(3)淋巴細(xì)胞： 淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫應(yīng)答功能的重要細(xì)胞成分。淋巴細(xì)胞增多分泌大量的炎癥因子，使內(nèi)皮表達(dá)的黏附分子被激活，從而產(chǎn)生氣道炎癥反應(yīng)，發(fā)生咳嗽的癥狀。陳濟(jì)明等[17]研究表明繼發(fā)于上呼吸道感染后的長期咳嗽患者存在氣道高反應(yīng)性，而CD8+CD28-T細(xì)胞可能參與該過程。鄒桂欣等[14]研究證實了淋巴細(xì)胞與PIC具有相關(guān)性。淋巴細(xì)胞具有較多的亞型，需要對具體的亞型進(jìn)行分析研究才能明確何種亞型參與了PIC的發(fā)病機(jī)制，此外參與PIC的淋巴細(xì)胞部分具有記憶性，因此，在PIC的遷延期兩者的關(guān)系比較緊密，在初期表現(xiàn)并不顯著。

(4)巨噬細(xì)胞： 巨噬細(xì)胞是來源于單核細(xì)胞，位于組織內(nèi)的白血球，在脊椎動物體內(nèi)參與非特異性免疫與特異性免疫，在呼吸系統(tǒng)中具有重要的作用，當(dāng)呼吸道受到細(xì)菌、煙霧等影響時，會分泌大量的炎癥因子并發(fā)揮吞噬功能，并趨化中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、T細(xì)胞等聚集到肺部，從而發(fā)生氣道炎癥和氣道損傷，引發(fā)咳嗽的癥狀。陳愛娥等[15]研究表明，在PIC的病程中巨噬細(xì)胞可能參與其中，其吞噬功能對于呼吸道的炎癥消除應(yīng)該發(fā)揮著積極的意義。

2. 細(xì)胞因子： 細(xì)胞因子通過介導(dǎo)免疫-炎癥反應(yīng)，使氣道上皮細(xì)胞受損，內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子并被激活，從而產(chǎn)生一系列的炎癥反應(yīng)，刺激咳嗽感受器，產(chǎn)生咳嗽的癥狀[19]。陳濟(jì)明等[17]的實驗表明PIC與CD8+CD28-T細(xì)胞所產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transformation growth factor-beta 1, TGF-β1)、叉頭翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子(forkhead/winged helix transcription factor p3, Foxp3)的mRNA有相關(guān)性，隨著時間的延長，這兩種細(xì)胞因子的含量增高，提示可以在PIC的遷延期通過檢測其含量來判斷病情的嚴(yán)重程度。鄒桂欣等[14]研究表明干擾素-γ(Interferon-γ, IFN-γ)與PIC有相關(guān)性，可以通過干擾素的使用來發(fā)揮其抗炎、止咳作用。王文等[20]研究表明腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)與PIC發(fā)生具有相關(guān)性。To等[21]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠支氣管肺泡灌洗液中IL-4的濃度及IL-4的mRNA表達(dá)隨著AHR程度的升高而增加，給予IL-4中和抗體可抑制AHR的上升。羅煒等[22]研究PIC的氣道炎癥動態(tài)變化時，發(fā)現(xiàn)治療后IL-8比治療前顯著降低，同時痰上清中IL-8濃度在治療后顯著下降，PIC存在顯著的氣道炎癥，可能是通過IL-8的來起作用的。王文等[20]研究宣肺止嗽湯對PIC大鼠肺泡灌洗液時，發(fā)現(xiàn)模型組與正常組比較，治療組大鼠BALF中IL-4、IL-5、IL-8水平顯著升高，而治療組與模型組比較，大鼠BALF中IL-4、IL-5、IL-8水平顯著降低，與正常組接近。溫麗娜等[23]研究發(fā)現(xiàn)小兒止咳顆粒高、中劑量可以明顯抑制肺勻漿IL-13，IL-4含量的增高(P<0.01)。陳濟(jì)明等[17]實驗發(fā)現(xiàn)長期咳嗽患者CD8+CD28-T細(xì)胞上清液中細(xì)胞因子IL-10表達(dá)明顯高于健康對照組，培養(yǎng)時間越長表達(dá)量越多，癥狀越重的表達(dá)量越多。研究表明PIC可以通過細(xì)胞因子含量的增加氣道高反應(yīng)性，從而發(fā)生呼吸道PIC。

3. 炎癥介質(zhì)： 炎癥介質(zhì)能夠直接刺激活化氣道黏膜中的咳嗽感受器，也可以易化咳嗽的感受器，使咳嗽敏感性的增高引起感染后咳嗽。

(1)白三烯： 白三烯(leukotrenes, LTS)是花生四烯酸經(jīng)5-脂氧酶途徑合成代謝產(chǎn)生的具有多重生物活性的脂肪酸，能夠引起氣道變應(yīng)性炎癥及支氣管平滑肌強(qiáng)烈收縮。此外，白三烯可以損傷氣道上皮，使得咳嗽感受器暴露過多，咳嗽敏感性提高，而更易出現(xiàn)咳嗽的癥狀[23-24]。Birring等[25]研究表明白三烯在氣道高反應(yīng)性咳嗽中起到重要作用。但是Wang等[26]研究137例PIC患者接受白三烯受體拮抗劑孟魯司特治療后，其PIC癥狀、咳嗽相關(guān)生活質(zhì)量與安慰劑相比無顯著差異。因此，白三烯在PIC中作用有待于更多的實驗論證。

(2)組胺： 組胺(histamine, HIS)是一種重要的炎癥介質(zhì)，由組氨酸經(jīng)組氨酸脫羧酶脫羧而產(chǎn)生，廣發(fā)分布于人體內(nèi)，生物活性強(qiáng)，能夠與分布在呼氣道的組胺受體結(jié)合，導(dǎo)致迷走神經(jīng)元去極化，導(dǎo)致氣道血管通透性增加、氣道黏膜水腫、炎性滲出以及支氣管平滑肌痙攣等反應(yīng)，使得氣道反應(yīng)性增高，誘發(fā)咳嗽。此外，組胺也能夠通過提高氣道敏感性誘發(fā)咳嗽。吳家敏[27]研究氯雷他定、孟魯司特治療小兒PIC的臨床療效時，發(fā)現(xiàn)服用氯雷他定組與對照組相比療效明顯，有統(tǒng)計學(xué)差異。孫成山[28]研究發(fā)現(xiàn)抗組胺藥聯(lián)合白三烯拮抗劑對PIC的治療療效顯著。Lai等[29]研究發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞在PIC中起到非常重要作用，其作用機(jī)制可能與組胺有關(guān)。張潔如等[30]研究提示抗組胺藥通過對組胺作用途徑的干擾對PIC具有治療作用，表明PIC和體內(nèi)的組胺水平有相關(guān)性。目前，抗組胺藥物已經(jīng)成為PIC的主要治療藥物，但也只能解決部分PIC患者的疾痛。

4. 神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)肽： 神經(jīng)源性炎癥成為近年P(guān)IC研究的熱點(diǎn)。神經(jīng)源性炎癥是指通過感覺神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)肽或神經(jīng)遞質(zhì)所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，這些神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)肽主要通過直接刺激感覺神經(jīng)末梢提高咳嗽的敏感性，其在咳嗽發(fā)病過程中起到重要的作用[31]。

(1)神經(jīng)源性介質(zhì)SP： P物質(zhì)(substance P, SP)是廣泛分布于細(xì)神經(jīng)纖維內(nèi)的一種神經(jīng)肽。在外界如變應(yīng)原、臭氧、寒冷干燥空氣等刺激下，均能夠使外周神經(jīng)末梢釋放SP，其與神經(jīng)激肽1受體結(jié)合，作用于中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞，引起血管通透性增加，氣道收縮，產(chǎn)生氣道神經(jīng)原性炎癥，增加咳嗽的敏感性。何雪梅等[32]發(fā)現(xiàn)氣道敏感性增高并伴隨以痰上清液中 SP 增高為特點(diǎn)的氣道神經(jīng)源性炎癥是CPI的重要特征，可能在CPI 咳嗽發(fā)病機(jī)制中起到重要作用。韋杰[33]研究發(fā)現(xiàn)感染后慢性咳嗽患者伴隨有氣道神經(jīng)源性炎癥介質(zhì)SP的升高，提示其與感染后慢性咳嗽的發(fā)病密切相關(guān)。Otsuka等[34]研究發(fā)現(xiàn)患者血液中的P物質(zhì)水平較健康人群明顯升高(P=0.038)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。Lim等[35]研究發(fā)現(xiàn)咳嗽的患者鼻粘液中的SP濃度明顯高于非咳嗽的患者(P=0.004)。Sekizawa等[36]研究發(fā)現(xiàn)PIC患者吸入SP則可以誘發(fā)咳嗽，而健康人則不易出現(xiàn)。研究表明PIC患者的SP表達(dá)均明顯增高，說明PIC的患者具有氣道神經(jīng)原性的反應(yīng)，提示氣道神經(jīng)原性炎癥與PIC的發(fā)生聯(lián)系密切，從側(cè)面也反映了抑制神經(jīng)源性氣道炎癥是治療PIC的可行性方案。

(2)降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)： Tan等[37]研究呼吸道病毒持續(xù)感染的動物模型時，發(fā)現(xiàn)CGRP的密度降低的同時伴隨有氣道反應(yīng)性上升以及氣道阻力增加。 Lim等[35]發(fā)現(xiàn)咳嗽患者CGRP濃度明顯增高(P<0.001)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示降鈣素基因相關(guān)肽與PIC的發(fā)病有相關(guān)性，但是這類研究較少，仍需進(jìn)一步研究證實。

5. 免疫球蛋白： PIC患者的氣道黏膜上皮受損，造成sIgA分泌水平下降，引起的慢 性氣道炎癥可能是其咳嗽癥狀遷延不愈的重要原因。而血清免疫球蛋白E可通過增強(qiáng)呼吸道的高反應(yīng)性，從而發(fā)生長期的咳嗽。陳愛娥等[15]在研究蘇黃止咳膠囊治療PIC的臨床療效及對神經(jīng)源性氣道炎癥介質(zhì)的影響時，發(fā)現(xiàn)分泌型免疫球蛋白A(sIgA) 水平顯著升高(P<0.05)。羅煒等[22]在研究PIC的氣道炎癥動態(tài)變化時，發(fā)現(xiàn)治療后sIgA比治療前顯著降低，同時痰上清中sIgA水平在治療后顯著上升，提示sIgA的分泌與PIC的發(fā)病密切相關(guān)。溫麗娜等[23]研究發(fā)現(xiàn)小兒止咳顆粒不同劑量組均可明顯抑制肺勻漿中IgE含量的增高(P<0.05)，小兒止咳顆?？赡苁峭ㄟ^抑制炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子含量的增高，降低氣道高反應(yīng)性，從而起到治療小兒上呼吸道PIC。

6. 其它檢測指標(biāo)： 研究表明，辣椒素瞬時感受器電位(transient receptor potential vanilloid, TRPV)的表達(dá)在慢性咳嗽患者的支氣管黏膜上是升高的，TRPV1激活后可以引起呼吸困難、咳嗽等癥狀，推測其與PIC具有密切的關(guān)系[38-39]。研究發(fā)現(xiàn)病毒可通過神經(jīng)氨酸酶作用于膽堿能M受體，使其糖蛋白和糖脂的部分結(jié)構(gòu)被破壞，亦使得M受體的基因無法表達(dá)，從而導(dǎo)致M受體的親和力下降，促使膽堿能神經(jīng)功能亢進(jìn)，由此出現(xiàn)PIC[40-42]。何雪梅等[32]研究PIC氣道神經(jīng)源性炎癥水平與肺功能的相關(guān)性時，發(fā)現(xiàn)在PIC的過程中，肺功能是下降的。周霞等[43]研究發(fā)現(xiàn)，PIC發(fā)病可能與患兒血中微量元素鐵、鋅、鎂降低有關(guān)。

目前，PIC臨床研究的實驗室指標(biāo)較多，本文僅對近年來一些PIC研究的文獻(xiàn)進(jìn)行歸納總結(jié)，并希望能夠為PIC的進(jìn)一步研究提供參考，部分指標(biāo)仍存在研究的偶然性，尚需進(jìn)一步的實驗證實。

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