糖皮質(zhì)激素不同給藥途徑劑量及療程對慢性阻塞性肺疾病急性加重期的影響

王洪群 王興勝

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種具有氣流受限特征的可以預(yù)防和治療的疾病，呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺部對有害顆粒或有害氣體的慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)[1]。由于其患病人數(shù)逐年增多，死亡率升高，同時吸煙、環(huán)境污染以及全球平均壽命的增長，進(jìn)一步加重社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已經(jīng)成為一個重要的公共衛(wèi)生問題。COPD目前居全球死亡原因第四位，預(yù)計在2020年將上升至第3位。COPD患者每年發(fā)生0.5～3.8次的急性加重，而急性加重是COPD患者死亡原因之一[2]。

COPD急性加重的定義是：呼吸困難加重、咳嗽加劇、痰量增多，超出日常的變異，并且導(dǎo)致需要改變藥物治療[3]。糖皮質(zhì)激素治療是COPD急性加重患者的重要治療手段之一。但對于糖皮質(zhì)激素在治療途徑的選擇、劑量、持續(xù)使用時間上，存在較多爭議。本綜述的目的是通過回顧分析國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)出更有效的激素治療策略，從而提高對COPD急性加重患者的療效，同時減輕激素使用副作用。

一、糖皮質(zhì)激素治療的有效性

在最早期的多項試驗研究中，對COPD急性加重患者給予糖皮質(zhì)激素治療，是否能有效改善患者呼吸困難癥狀、1 s用力呼氣量(forced expiratory volume in one second, FEV1)等的結(jié)論不一致。但之后進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這些研究存在一定的缺陷，比如：缺乏隨機(jī)分類、安慰劑對照、單盲或雙盲、缺乏明確的研究終點等[4-10]。

隨著更多的研究出現(xiàn)，目前公認(rèn)的是糖皮質(zhì)激素用于COPD急性加重期治療，能有效改善患者呼吸困難癥狀、減少治療失敗率、改善通氣和氧合(提高FEV1和PaO2)、縮短住院時間。但死亡率無改善，同時可能出現(xiàn)不良事件機(jī)率增加(如：高血糖、失眠、食欲增加、體重增加、高血壓惡化、繼發(fā)感染等)。

在一項對COPD急性加重患者的研究中，使用口服激素與口服安慰劑進(jìn)行對比。研究將患者隨機(jī)分為2組，一組接受口服激素療程9 d的治療(口服激素組)，另一組接受口服安慰劑療程9 d的治療(安慰劑組)。2組均同時接受β受體激動劑、抗生素等治療。經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn): ①口服激素組:患者通氣狀況(FEV1)和氧合狀況(PaO2)得到提高，二氧化碳分壓(PCO2)無改善，無治療失敗; ②安慰劑組：治療失敗率高達(dá)57%[11]。而另一項研究結(jié)論提出，與安慰劑對比，激素用于COPD急性加重期治療減少了治療失敗率46%[12](治療失敗是指COPD病情惡化，需要調(diào)整治療方案或者機(jī)械通氣)。其它兩項研究結(jié)果也提示，雖然激素使用組與安慰劑組比較，繼發(fā)感染的機(jī)率無統(tǒng)計學(xué)意義，但激素治療組繼發(fā)感染的比例明顯高于安慰劑對照組[13]。激素治療組對比安慰劑組，出現(xiàn)失眠、食欲增加、體重增加、高血糖等不良事件機(jī)率增加[14]。

所以，總結(jié)以上研究得出，激素治療COPD激素加重期是有效的，可以減少治療失敗率、改善患者癥狀、改善氧合、縮短住院時間等，但同樣會帶來副作用。

二、糖皮質(zhì)激素給藥途徑的選擇

在臨床工作中收治COPD急性加重期的患者時，是優(yōu)先采取口服激素治療，還是靜脈激素治療并無定論。目前COPD治療指南推薦使用的是口服潑尼松30 mg～40 mg/d，7～10 d療程后減量停藥，也可以先靜脈給予甲潑尼松龍40 mg，一次/d，3～5 d后改為口服[2]。

然而口服激素比靜脈激素使用存在的優(yōu)勢有：①有良好的生物利用度(通常生物利用度>85%)[15]; ②口服激素比靜脈激素更加廉價，更易于管理[16-19]; ③在多項對比研究中發(fā)現(xiàn)，針對COPD急性加重期的治療過程中，口服激素與靜脈激素使用相比較，對患者住院時間的縮短、改善患者肺功能、改善氧和狀態(tài)、減少COPD急性加重等無統(tǒng)計學(xué)差異[20-21]。在一項單中心、雙盲、隨機(jī)對照研究中，治療分為2組:第一組采取口服強(qiáng)的松60 mg/d，療程5 d；第二組采取靜脈給予同等量激素，療程5 d。2組患者治療5 d后均改為30 mg/d口服激素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)口服激素與靜脈激素安全性相似，均能改善臨床結(jié)果[20]；④有研究發(fā)現(xiàn)，靜脈激素治療較口服激素治療，更易出現(xiàn)高血糖、高血壓惡化等不良事件[22]。

但需要注意的是，部分研究在選擇研究對象時，排除了COPD急性加重期的較嚴(yán)重的患者(比如：需要機(jī)械通氣的患者、短時間治療失敗病情惡化的患者、觀察30 d內(nèi)死亡患者等)[20-21]。有一項研究對比了口服激素與靜脈激素的治療效果，發(fā)現(xiàn)口服治療組出現(xiàn)了患者病情惡化，甚至出現(xiàn)需氣管插管和機(jī)械通氣，而在靜脈治療組中未出現(xiàn)。在最新的一項研究中，對比了中-重度COPD采取口服及靜脈的治療效果,結(jié)果顯示重度COPD患者使用靜脈激素可能更加合適[23]。

總結(jié)以上研究，口服激素與靜脈激素治療均對COPD急性加重期患者有臨床改善效果，但靜脈激素治療會增加不良事件的發(fā)生機(jī)率?？诜に刂委熤赝扑]于一般的住院COPD急性加重患者，較嚴(yán)重的患者(如：入住ICU)使用靜脈激素治療可能更合適。

三、糖皮質(zhì)激素使用劑量的選擇

在既往很多隨機(jī)對照臨床試驗中，雖然比較了不同激素劑量之間的療效，但是選取的激素劑量跨度很大，從等量強(qiáng)的松30 mg/d[24-25]到625 mg/d[26]，仍然沒有明確指出何種劑量更合適。有研究發(fā)現(xiàn)對于COPD急性加重期患者的治療療效，并不是隨著激素治療劑量的增加而增加，反而是不良事件的發(fā)生率上升[27]。

一項薈萃研究通過分析大量相關(guān)文獻(xiàn)，把使用等量強(qiáng)的松30 mg～80 mg/d為低劑量組；而使用劑量大于80 mg/d為高劑量組。通過統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，高劑量組對比低劑量組，在治療失敗率、改善通氣、高血糖出現(xiàn)率中沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。而高劑量組出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的風(fēng)險增高，住院時間較低劑量組延長[28]。因此，該文獻(xiàn)推薦低劑量組(等量強(qiáng)的松30 mg～80 mg/d)作為COPD急性加重期患者初始治療劑量。但是，這些研究都是基于不同的肺功能、不同COPD分級、不同并發(fā)癥等的COPD急性加重期患者。針對不同基線的患者，研究的結(jié)果也有可能不同。所以，目前仍然沒有何種激素初始劑量治療COPD急性加重期患者更合適的定論。

四、糖皮質(zhì)激素用藥療程的確定

激素使用時間越長，所帶來的副作用越大，比如骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、高血糖、肌肉無力、失眠、免疫力低下等。激素治療COPD急性加重期，到底使用多長時間最合適尚無定論。目前COPD指南推薦的是7～10 d。那更短的使用時間對COPD急性加重患者有什么影響尚不明確。

在一項平行、單盲、單中心的研究中，采用靜脈使用甲潑尼龍治療3 d的COPD加重期患者(3 d治療組)與相同劑量藥物逐步減量使用超過10 d的患者(10 d對照組)進(jìn)行對比， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者在PaO2和FEV1方面均有改善，但無明顯差異；兩組在高血糖發(fā)生率和復(fù)發(fā)率無明顯差異；10 d實驗組患者有異常的精神癥狀出現(xiàn)[29]。

另外一項研究提到，所有納入試驗的COPD急性加重期患者在使用靜脈激素1 d后，分為2組：觀察組采取口服激素治療5 d(n=155)，對照組口服激素治療14 d(n=156)。兩組共同接受支氣管擴(kuò)張劑和7 d廣譜抗生素等治療。觀察兩組患者6、15、30、90、180 d的情況。試驗結(jié)果提示在病情惡化率、機(jī)械通氣率、FEV1改善、高血糖出現(xiàn)、高血壓惡化、對呼吸困難癥狀的改善、生活質(zhì)量的提高方面兩組均無統(tǒng)計學(xué)差異[30]。

一項近期的薈萃分析研究，對比了COPD急性加重期患者短期療程(3～7 d)與長期療程(10～15 d)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在改善通氣功能、氧合狀態(tài)、復(fù)發(fā)率、治療失敗等方面無統(tǒng)計學(xué)差異，提示短期療程一樣有效，且比長期療程更安全[31]。

從以上情況可以看出，較短激素使用時間仍然可以達(dá)到療效，同時帶來的副作用更小。但目前相關(guān)研究仍然較少，納入研究的患者嚴(yán)重程度不同，關(guān)于激素使用的最佳療程尚沒有一致結(jié)論。

COPD急性加重期使用激素治療作用是肯定的，可以改善患者通氣功能，改善患者氧合狀態(tài)，改善患者呼吸困難癥狀，減少住院時間，減少急性加重復(fù)發(fā)率(30 d內(nèi))。同時口服激素治療，更易于管理，價格更低，也有很好的生物利用度，治療一般COPD急性加重期患者，效果和靜脈激素相當(dāng)，并且能夠減少不良事件的發(fā)生率。而靜脈激素治療作為一種費(fèi)用較高的治療手段，更加適合于重度COPD急性加重期患者(比如：入住ICU患者)。關(guān)于使用激素的劑量，不同的研究差別很大，但多數(shù)研究顯示較低劑量可達(dá)到與較大劑量相近的效果，且副作用更少。雖缺乏更多的大型研究，但很多證據(jù)表明，激素使用時間可以優(yōu)先選擇7～10 d的短期治療。我們期待更多的試驗，篩選出針對COPD急性加重期激素最低的使用劑量和最優(yōu)的持續(xù)時間。

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