流感季節(jié)重癥肺炎救治觀念

謝云 王瑞蘭

自2009年我院成功救治上海市第一例重癥H1N1患者以來,每年春季我院均要收治十幾例季節(jié)性流感重癥肺炎患者[1]。2018年1月至3月，上海市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治了重癥肺炎38例，死亡6例, 救治成功率為84.2%?，F(xiàn)將流感季節(jié)重癥肺炎的救治觀念報道如下。

2018年的重癥肺炎沒有明顯禽類接觸史，大多以受涼或勞累為誘因。出現(xiàn)乙型流感病毒、甲型H3N2亞型流感病毒和甲型H1N1流感病毒共同流行的情況，近期以乙型流感病毒為主(北京市疾控中心監(jiān)測結(jié)果顯示)。我院收治患者典型的特點為發(fā)病初期常常表現(xiàn)為發(fā)熱，咳嗽，呼吸困難，流涕，四肢酸痛，腹瀉等癥狀。通過呼吸道感染病毒檢測九聯(lián)陽性確診病毒性重癥肺炎7例，其中乙流陽性5例，甲流2例。所有患者均未做聚合酶鏈式反應(yīng)(polymerase chain reaction, PCR)檢測。38例重癥肺炎中男性患者居多，平均年齡為60歲，70%以上進展至呼吸衰竭，病死率達17%以上。同時，年齡大及有基礎(chǔ)疾病如糖尿病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、免疫功能低下的患者病死率更高。既往死亡患者多在氣管插管時發(fā)現(xiàn)氣道大量血性分泌物，此次收治的患者未見血性痰，影像學(xué)表現(xiàn)也呈多樣性。

重癥肺炎(采用美國IDSA/ATS標(biāo)準)仍然是ICU醫(yī)師面臨的重大挑戰(zhàn)，盡管臨床診療水平顯著提高，但重癥肺炎患者病死率仍高達30%～50%[2-4]。據(jù)流行病學(xué)研究報道，重癥肺炎發(fā)病率呈逐年增加趨勢[5-9]。其高病死率原因: ①臨床特點復(fù)雜多樣，病情變化迅速，往往累及多臟器功能，產(chǎn)生多系統(tǒng)損害；②病毒檢測措施有限,難以獲得準確的病原學(xué)，無法精準抗病毒治療?？颗R床癥狀體征及影像學(xué)判斷，難以明確診斷，經(jīng)驗性抗感染治療往往過度,導(dǎo)致耐藥病原菌增加,呼吸機難以撤離最終形成惡性循化；③合并或者繼發(fā)曲霉感染的患者增多，往往確診太晚,常規(guī)治療藥物效果差。我院2018年收治的38例重癥肺炎患者中，其中合并曲霉感染3例，3例患者均死亡；④體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)干預(yù)選擇指征有待進一步探討[10]。結(jié)合近幾年流感季節(jié)收治重癥肺炎，救治中還需要關(guān)注以下幾點。

一、病毒與細菌共同感染

病毒與細菌共同感染是指感染涉及病毒和細菌，或者兩種不同的病毒共存，與肺炎病情嚴重和病死率上升相關(guān)。共同感染兒童發(fā)生率大于45%，成人小于5%[11-12]。成人細菌和病毒的檢出率如下：單獨細菌檢出率11%，病毒檢出率22%，病毒合并病毒檢出率2%，病毒合并細菌感染檢出率3%，真菌或分枝桿菌檢出率1%，62%的肺炎檢出陰性[13]。也有研究報道合并細菌檢出率順序：肺炎鏈球菌51.04%、銅綠假單胞菌11.4%、甲氧西林敏感金葡菌8.7%、曲霉7.2%、流感病毒3.5%、鮑曼不動桿菌2.9%、耐甲氧西林敏感金葡菌(Methicillin-resistantStaphylococcusaureus, MRSA)2.4%等[14]。其中值得關(guān)注的合并MRSA在我院檢出率為2.6%，與文獻報道2.4%相一致[14]。最常見病原菌還是肺炎鏈球菌，既往文獻報道合并MRSA是導(dǎo)致高病死率的很重要原因，因此年輕患者也不能忽視金葡菌感染的可能。成人CAP病毒和細菌不同年月的檢測率不同，但普遍每年第一季度檢出率最多[13，15]。

關(guān)于病原學(xué)檢測，重癥肺炎病原學(xué)診斷目前仍停留在傳統(tǒng)微生物培養(yǎng)，痰/肺泡灌洗液培養(yǎng)作為診斷重癥肺炎病原學(xué)的金標(biāo)準仍被普遍使用，通常需要 3～7 d才能獲得結(jié)果，且陽性率低。鑒于目前常規(guī)微生物學(xué)檢驗痰/肺泡灌洗液培養(yǎng)陽性率30%～50%，因此臨床上重癥肺炎超過一半以上得不到有效病原學(xué)的診斷，經(jīng)驗性用藥導(dǎo)致了抗生素的過度使用，耐藥菌分離率越來越高，已經(jīng)成為ICU重癥肺炎患者死亡的主要原因，并使得醫(yī)院抗生素使用率及強度增加，在一定程度上制約了醫(yī)療技術(shù)的開展甚至學(xué)科的發(fā)展。目前微生物分子診斷較為成熟的技術(shù)是高通量二代測序(next-generation sequencing, NGS)，PCR，以及基于PCR的芯片等。應(yīng)用NGS鑒定重癥肺炎感染病原體是目前感染領(lǐng)域的研究熱點之一。NGS不僅可以快速檢測出病原體，而且敏感性和特異性均較傳統(tǒng)培養(yǎng)結(jié)果高。該方法對于病原微生物檢測具有時間快、 通量高、 成本低、 準確率高等優(yōu)點[16-17]。本組38例重癥肺炎患者中行高通量檢測29例，快速精準的抗感染治療使得救治成功率大于80%。我院針對重癥下呼吸道共感染治療理念可概括為以下四點：①準—病原微生物；②早—重視早期使用抗病毒、抗細菌藥物；③足— 劑量充足，安全有效；④穩(wěn)—臟器功能維護，精細化管理，組織修復(fù)措施，綜合治療?？共《局委煹寞煶虘?yīng)該根據(jù)臨床癥狀是否好轉(zhuǎn)停藥。介于流感病毒合并細菌感染可增加重癥流感患者的病死率。對于一些重癥病毒性肺炎，本研究認為初始抗病毒治療時應(yīng)該聯(lián)合抗細菌治療，尤其是對陽性菌。

二、病毒合并曲霉感染

病毒合并曲霉感染的發(fā)生率不同文獻報道不一，主要根據(jù)當(dāng)?shù)豂CU收治患者特點以及檢測方法決定，有文獻報道病毒合并曲霉菌感染的發(fā)生率為7.2%[14]。而我院本季度的病毒合并曲霉感染的發(fā)生率為7.8%，38例患者中高通量檢測快速發(fā)現(xiàn)3例,與后期傳統(tǒng)培養(yǎng)結(jié)果一致，我科3例曲霉感染患者，經(jīng)纖維支氣管鏡初次未發(fā)現(xiàn)明顯異常，數(shù)天后再次行纖維支氣管鏡發(fā)現(xiàn)異常。故建議根據(jù)患者病情需要多次行纖維支氣管鏡檢查，并取標(biāo)本送檢增加檢出成功率。同時發(fā)現(xiàn)合并曲霉菌感染患者病死率高，雖及時抗真菌治療，3例患者仍均治療無效死亡。因此，在決定抗感染方案時，另一個需要考慮的因素是患者是否存在侵襲性真菌感染的風(fēng)險。侵襲性曲霉菌感染的宿主危險因素是免疫缺陷或抑制，或有確切的接觸、吸入霉菌孢子病史，典型的影像學(xué)表現(xiàn)為“肺部暈輪征”、“新月征”。同時，結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及可快速獲得的真菌血清學(xué)、肺泡灌洗液檢查，可以作出是否需同時抗真菌的判斷。對重癥肺炎的患者，如果經(jīng)過經(jīng)驗性抗細菌和抗病毒藥物治療，患者癥狀體征未見好轉(zhuǎn)，應(yīng)當(dāng)盡可能收集呼吸道標(biāo)本和血液作病原學(xué)檢測，排除合并真菌感染可能。

曲霉菌微生物診斷方法包括傳統(tǒng)鏡檢及分子診斷方法，后者主要為抗原檢測及PCR測序。鏡檢或培養(yǎng)陰性并不能排除活動性感染。在所有呼吸道標(biāo)本中，支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)的特異性及敏感性最高，如同時做菌落計數(shù)，二者或可更高。BALF標(biāo)本GM檢測的特異性及敏感性較血液更高，因此，BALF-GM實驗檢測對于IPA診斷意義較大。BALF標(biāo)本GM檢測在診斷IPA的最佳閾值為1.0；相較于診斷閾值0.5，前者的特異性及敏感性更佳。G實驗，也常被用來診斷侵襲性肺曲霉菌感染(invasive pulmonary aspergillus, IPA)；但G實驗檢驗所需時間較長以及導(dǎo)致假陽性的因素較多。相對于GM實驗，盡管G實驗診斷IPA的價值有限，但是二者聯(lián)用，對于早期診斷IPA有較好參考價值[18]。

治療IPA的抗真菌藥物主要為經(jīng)典的兩大類，多烯類(兩性霉素B等)及唑類(伏立康唑仍為標(biāo)準治療)。棘白菌素類藥物常作為一線藥物治療失敗后的挽救性治療。而伏立康唑是曲霉菌感染的首選藥物，在進行TDM監(jiān)測下，伏立康唑可作為IPA初始治療藥物，且療效較好，利用GM的動態(tài)變化評估治療效果，優(yōu)化治療方案[19]。同時強烈推薦請相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜壹皶r會診，并進行多學(xué)科討論。

三、ECMO的選擇指征

ECMO是一種非開胸的循環(huán)輔助系統(tǒng)，將血流引出體外，通過人工膜肺氣體交換后再泵入體內(nèi)，維持機體氧供及清除二氧化碳，為肺損傷修復(fù)爭取時間。實施ECMO的指征為：經(jīng)過積極的機械通氣治療，包括采用挽救性治療措施后，仍未能達到滿意的氧合者；在PEEP15～20 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)條件下，氧合指數(shù)<100和/或pH<7.2，多因呼吸性酸中毒引起，持續(xù)6 h以上[20]。目前存在的臨床問題是部分患者ECMO上機過晚，選擇模式不準確，選擇P/F值過低，喪失最佳救治時機，甚至也有ECMO使用過泛的情況。自2009年甲型H1N1流感流行期間，ECMO即在國內(nèi)應(yīng)用于治療急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)，使救治成功率提高20%左右，因此，應(yīng)在常規(guī)機械通氣治療無效時盡早應(yīng)用[21-22]。由于ECMO治療期間會出現(xiàn)出血、血栓、導(dǎo)管相關(guān)感染等并發(fā)癥，必須由有經(jīng)驗團隊實施，否則會危及生命。在模式的選擇上應(yīng)根據(jù)是單純的肺臟損傷還是合并有循環(huán)衰竭。我院1例乙流合并軍團菌感染患者出現(xiàn)頑固性休克，心功能不全,選擇了VA-ECMO同時心肺支持，21 d后康復(fù)出院。

四、俯臥位通氣的適應(yīng)證

俯臥位通氣(prone position ventilation)是在進行肺復(fù)張策略不佳的情況下的一個改善缺氧的輔助治療手段,其適應(yīng)證：符合ARDS診斷標(biāo)準(柏林標(biāo)準)重度ARDS PaO2/FiO2≤100 mmHg(PEEP≥5 cmH2O，F(xiàn)iO2≥0.6)[23]；ARDS診斷早期：≤48 h。

本組38例重癥肺炎患者俯臥位通氣14例，雖然死亡5例，但其余效果很好，結(jié)合文獻并總結(jié)我們的經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)：重度ARDS初期應(yīng)用俯臥位通氣可以改善預(yù)后[24-25]。俯臥位通氣操作簡單,不需要額外的設(shè)備,沒有相關(guān)的增加醫(yī)療費用,同時注意防止可能的俯臥位通氣并發(fā)癥(包括導(dǎo)管移位或阻塞,壓力性潰瘍或心臟驟停)可以減少重癥肺炎病死率。

體外膜肺氧合也是治療難治性低氧血癥嚴重ARDS的重要措施,設(shè)計和管理方面的改進促進了其利用率的提高。但是ECMO需要較高的經(jīng)濟成本和資源利用率，可能需要將危重病人運送到專門的中心。同時應(yīng)用ECMO也存在潛在威脅生命的并發(fā)癥；而且很多研究發(fā)現(xiàn)ECMO并沒有改善ARDS的預(yù)后[25]。研究認為,對于重度ARDS,ECMO在成本、復(fù)雜性和并發(fā)癥方面風(fēng)險更大，而高質(zhì)量的俯臥位通氣較ECMO更為利[25]。因此ECMO和俯臥位通氣的利弊需要評估，尤其是在并發(fā)癥，醫(yī)療成本等方面。我們的經(jīng)驗是在常規(guī)肺復(fù)張策略的基礎(chǔ)上，如氧合改善不佳，但液體管理到位，患者血流動力學(xué)穩(wěn)定時，可以考慮盡早做俯臥位通氣。

總之在流感重癥肺炎患者救治過程中我們的體會是：①早期有效抗病毒治療；②早期識別共同感染細菌或真菌；③重度ARDS患者早期高質(zhì)量俯臥位通氣、有創(chuàng)通氣無效者評估利弊后正確選擇應(yīng)用ECMO。

參 考 文 獻

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